LIGHT调节树突状细胞向淋巴结迁移的细胞和分子机制

树突状细胞（DC）是重要的专职抗原提呈细胞之一，广泛分布于机体几乎所有组织和器官。DC向引流淋巴结的迁移是机体在感染、肿瘤、免疫接种等情况下诱导有效的获得性免疫应答的关键步骤之一。该过程的细胞和分子水平调节机制，特别是诱导DC迁移的上游作用机制还不是很清楚。我们的前期未发表数据表明，TNF超家族分子LIGHT很可能是皮肤局部炎症反应中全面动员DC从皮肤向淋巴结迁移的重要分子。在此基础上，本研究将利用LIGHT基因敲除小鼠，通过FITC荧光染料体内标记细胞、流式细胞术、定量PCR等方法进一步分析LIGHT在皮肤中各亚群DC向淋巴结迁移过程中的作用，深入解析其分子机制；利用LIGHT或其受体LTbR的条件性缺失基因敲除小鼠或嵌合体小鼠，研究LIGHT诱导调节DC迁移的细胞机理。本研究将揭示DC迁移过程中新的细胞和分子水平作用机制，对将来有效调节免疫应答，特别是DC疫苗的研制也具有重要指导意义。

树突状细胞（DC）是重要的专职抗原提呈细胞。DC向引流淋巴结的迁移是机体在感染、肿瘤、免疫接种等情况下诱导有效的适应性免疫应答的关键步骤之一。该过程的细胞和分子水平调节机制尚不完全清楚。我们的前期工作揭示了TNF超家族分子LIGHT在调节炎症反应过程中淋巴结重塑和DC迁移方面的重要作用。在本项目中，我们以此为基础继续深入探讨了LIGHT调节DC迁移的作用机制。本项目紧密围绕研究目标，完成了各项研究内容，取得了一定的研究成果，达到了预期的目的。与此同时，研究过程中也获得了一些新的、有趣的结果，进一步拓展了我们的研究方向，为下一步的研究工作奠定了基础。简要说明如下：（1）LIGHT对于炎症部位各亚群DC向引流淋巴结的迁移具有普遍的调控作用；（2）LIGHT上调皮肤局部的炎症反应，诱导TNF的表达，上调淋巴管趋化因子CCL19和CCL21，可以直接招募诱导DC的迁移；（3）LIGHT上调引流淋巴结中血管内皮细胞上粘附分子VCAM-1的表达，促进淋巴细胞向淋巴结的迁移；（4）LIGHT促进淋巴管内皮细胞和血管内皮细胞的增生，间接促进DC和淋巴细胞的迁移；（5）成功构建了LIGHT分子条件性缺失的骨髓嵌合体小鼠，并利用该模型揭示了LIGHT信号分子的来源是皮肤的朗格汉斯细胞；（6）成功构建了内皮细胞LTbR条件性缺失的小鼠，并利用该模型发现内皮细胞表达的LTbR对于淋巴细胞的迁移至关重要；（7）进一步探讨了DC迁移缺陷的功能意义，发现LIGHT基因敲除小鼠的适应性免疫应答能力显著降低，利用重组腺病毒表达LIGHT分子，提供LIGHT信号，可以显著提高T细胞免疫应答。通过本研究，我们进一步加深了对DC迁移作用机制的理解，为调节适应性免疫应答，增强抗感染和抗肿瘤免疫干预治疗的效果，提供了新的思路。