LTbR在胸腺重建中的作用及其细胞和分子机制的研究

Thymic injury is a very common pathological phenomenon during infection, radiation therapy and chemotherapy. Proper thymic regeneration is critical for the reconstitution of T cell immune compartment. While the molecular and cellular mechanisms of thymus development has been extensively investigated and well understood, it is remains largely unclear how the thymic regeneration is regulated at both cellular and molecular levels, which hinders the development of T cell reconstitution therapy. Our preliminary study has surprisingly found a novel role of LTbR in thymic regeneration after sub-lethal total body gamma irradiation. Further work suggested that LTbR controls early thymocytes development through radioresistant cells, likely stromal cells. In current research, we will determine, at both molecular and cellular levels, how LTbR controls thymic stromal cells for thymic regeneration. Thus, our study will likely reveal a novel crosstalk pathway and mechanisms underlying thymic regeneration.

胸腺损伤是感染、放疗、化疗等过程中常见的病理现象之一。损伤后的胸腺重建对于T细胞数量和功能的恢复，以及对相关疾病的治疗都具有十分重要的意义。胸腺重建过程中的细胞对话和分子调控机制尚不清楚。我们前期工作表明，基质细胞表达的淋巴毒素beta受体（LTbR）对于伽玛射线照射引起的胸腺损伤后的重建至关重要，揭示了LTbR在胸腺生物学中的一个全新的功能。本研究将围绕表达在胸腺基质细胞上的LTbR及其主要表达在胸腺细胞和LTi细胞的配体LT和LIGHT，研究两者的相互作用如何影响了胸腺上皮细胞，血管内皮细胞的数量或功能，如何影响了胸腺细胞从ETP（或更早期祖细胞阶段）到DP阶段的迁移、分化和扩增。本项目有望揭示一条关于胸腺重建的全新的细胞对话和分子调控机制，并为胸腺重建靶向的免疫治疗提供新的理论依据。

胸腺损伤是感染、放疗、化疗等过程中常见的病理现象之一。损伤后的胸腺重建对于T 细胞数量和功能的恢复，以及对相关疾病的治疗都具有十分重要的意义。胸腺重建过程中的细胞对话和分子调控机制尚不清楚。在本项目中，申请人首先发现淋巴毒素beta 受体（LTbR）对于伽玛射线照射引起的胸腺损伤后的重建至关重要，揭示了LTbR 在胸腺生物学中的一个全新的功能。从这一重要生物学表型出发，申请人团队利用超过10种基因敲除或条件基因敲除小鼠，开展了丰富的细胞生物学、免疫学、转录组学等研究，获得了一系列重要的发现。发现LTbR通过调控胸腺血管内皮细胞调控造血祖细胞向胸腺的归巢，LTbR基因敲除小鼠或内皮细胞上LTbR条件基因敲除小鼠，造血祖细胞的胸腺归巢显著降低，其发育成的T祖细胞ETP的数量和比例显著降低。通过进一步研究，研究团队首次发现并鉴定了一群新的胸腺血管内皮细胞亚群；这群内皮细胞正是几十年来，胸腺研究领域一直寻找的控制造血祖细胞胸腺归巢的关键内皮细胞，命名为胸腺门控内皮细胞（TPEC， thymic portal endothelial cell）。转录组学分析发现TPEC高表达一系列和细胞粘附迁移相关的分子，并且与淋巴结组织中的控制淋巴细胞迁移的高内皮静脉（HEC，high endothelial cell）高度类似。LTbR正是通过调控这群TPEC的分化和稳态，控制了造血祖细胞的胸腺归巢。在进一步的调控机制研究中，研究团队发现LTbR的配体LT和LIGHT协同发挥对TPEC分化和稳态的调控；在细胞学层面上，研究团队利用一系列条件基因敲除小鼠模型，发现LT和LIGHT的配体信号来自于成熟的T细胞，而不是其他的配体表达细胞（如树突状细胞、B细胞等）；有趣的是，阻断成熟胸腺细胞的胸腺迁出导致造血祖细胞胸腺归巢的缺陷，提示胸腺迁出调控胸腺归巢的反馈调控机制。研究团队还通过本研究发现了TPEC功能性相关的新特征基因；目前针对该基因的机制研究正在积极进行中。本项目圆满完成了预期的目标，在Nature Communications和Scientific Reports上发表文章两篇。