CD358调节人浆样树突状细胞发育和功能的分子机制

Plasmacytoid dendritic cell (pDC) represents a vital innate immune cell lineage. They produce large amounts of type I interferon (IFN-I) upon viral infection or other stimulations, so they were also called interferon producing cells. Activated pDCs mature into dendritic morphology and gain antigen presentation capacity. Our preliminary data show that tumor necrosis factor receptor (TNFR) family member, CD358 specifically expresses on the surface of pDC and regulates its production of IFN-? and inflammatory cytokines. In this application, we propose to study the role of CD358 in pDC functions and the downstream signaling pathways. Furthermore, we are going to delineate the in vivo role of CD358 in pDC development with humanized mice model. This study will expand our understanding of pDC biology, thus prompts the pDC or IFN-I related immunotherapies.

浆样树突状细胞(pDC) 是一类非常重要的先天免疫细胞。在病毒感染或其它刺激下，pDC能够产生大量的I型干扰素，因此它们又被称为干扰素产生细胞。同时， 刺激后的pDC分化成为具有抗原提呈能力的树突状细胞。我们前期研究表明，肿瘤坏死因子受体家族成员CD358特异性地表达在人pDC的表面，并能调节其产生干扰素和炎性因子的能力。在本项目中，我们将继续研究CD358对pDC功能的影响及其分子机制。我们还将利用人源化小鼠模型，研究CD358对人pDC体内发育的影响。本研究有利于增进我们对pDC的深入了解，为将来开发针对于该细胞或I型干扰素的临床免疫治疗提供理论依据。

浆细胞样树突状细胞（pDC），也称为Ⅰ型干扰素产生细胞，在免疫系统中发挥着重要功能。在受到病毒感染或Toll样识别受体的配体刺激后，pDC能够通过产生大量的Ⅰ型干扰素，抑制病毒的复制和调节其它免疫细胞的功能。 pDC的功能必须受到精细的调控，若调控不当可能会引起病毒性感染、自身免疫性疾病或肿瘤的发生。我们早期的研究表明，肿瘤坏死因子受体超家族成员CD358 （DR6/TNFRSF21）特异性地表达在人pDC的表面，并能够调节其产生干扰素和炎性细胞因子的能力。 在本项目的资助下，我们深入研究了CD358对pDC功能的影响及其分子机制。我们发现：1）TRADD分子是CD358诱导IL-6活化的接头分子，CD358单克隆抗体DQM3能够增强其下游IL-6的活化，同时增强CD358与TRADD之间的相互作用（FEBS Lett 2014）；2）CD358不仅能够定位在细胞质膜表面，同时存在于细胞内体系统，CD358的胞内结构域能够对其亚细胞定位进行调节（生物物理学报 2014）；3）CD358不仅是pDC表面特异性受体，而且是pDC产生干扰素所必需的，其作用机制是通过调节特异性转录因子IRF7的入核发挥的作用（Protein & Cell 2016）。本研究增进我们对CD358分子和pDC的深入认识，为将来开发针对pDC或Ⅰ型干扰素的临床免疫治疗提供理论依据。