cGAS-STING通路在肿瘤放疗中调节树突状细胞迁移和功能的机制研究

Radiation is widely used in the treatment of primary and metastatic tumors in about 60% cancer patients. The traditional view of the application of radiation is based on direct cytotoxicity to cancer cells. In contrast, recent findings indicate that antitumor effects of radiation are dependent on immune system. Currently, the role of immune system in tumor radiation has been enough emphasized. cGAS-STING pathway-mediated cytosolic DNA sensing is central for the host to defense the pathogen invasion. Of note, our previous results showed that cGAS-STING pathway was essential for antitumor effects of radiation (Immunity，2016). We found that radiation can induce the activation of cGAS-STING pathway, leading to the increase of cytotoxic T cell function. The migration and function of dendritic cells are vital to initiate the priming of adaptive immune responses. However, the role of cGAS-STING pathway in regulating dendritic cells to mediate radiation treatment has not yet been clear. In this proposal, we hypothesize that the activation of cGAS-STING pathway promotes the migration and function of dendritic cells, and this process initiates the activation of cytotoxic T cell to mediate antitumor effects of radiation. This proposal will provide new insights to understand the role of cGAS-STING pathway in regulating immune responses after radiation, and develop the therapeutic potential of synergistic strategies to improve the efficacy of radiotherapy.

放射治疗是肿瘤常规治疗手段之一。传统观点认为放疗直接杀伤肿瘤细胞；最新观点认为放疗会引起二次应答，通过激活免疫系统执行其抗肿瘤效应，当前免疫系统在肿瘤放疗中的作用备受重视。cGAS-STING通路是免疫系统识别胞质DNA的重要机制，我们的前期研究表明cGAS-STING通路在肿瘤放疗中的作用至关重要(Immunity，2016)。我们发现肿瘤放疗可以激活cGAS-STING通路，继而增强CD8+T细胞功能。而树突状细胞(Dendritic Cell, DC)迁移和功能对于启动适应性免疫应答起关键作用，但cGAS-STING通路在肿瘤放疗后对DC的调节机制尚不清楚。本项目假设肿瘤放疗后DC通过cGAS-STING通路增强其迁移和功能，启动CD8+T细胞活化从而促进放疗效果。深入理解cGAS-STING通路调节放疗诱导的肿瘤免疫应答机制，将为提高放疗效果防止肿瘤复发提供新思路和新策略。

放射治疗是肿瘤常规治疗手段之一。最新观点认为放疗会引起二次应答，通过激活免疫系统执行其抗肿瘤效应，当前免疫系统在肿瘤放疗中的作用备受重视。肿瘤免疫检查点治疗取得令人欣喜的治疗效果，但是耐药问题频现、适用范围窄。将传统的治疗手段——放疗，与新兴的治疗手段——免疫治疗相结合，将会优势互补，产生更有效的抗癌效果。根据肿瘤-免疫循环理论，天然免疫识别启动是抗肿瘤免疫应答的源头。有效激活天然免疫识别通路，一方面可以提升放疗对免疫系统的助推作用，另外一方面可以克服免疫检查点治疗的耐药问题。cGAS-STING 通路是典型的天然免疫识别信号，有望成为新的免疫治疗靶点。深入揭示cGAS-STING 通路在抗肿瘤免疫应答中的作用机制，将为提高放疗和T细胞治疗提供新思路和新策略。.. 我们系统揭示了STING通路在DC细胞、肿瘤细胞和CD8+T细胞上的功能作用。首先，我们发现STING通路可促进DC细胞抗肿瘤免疫，一方面上调CCR7的表达增强其淋巴结迁移能力，另外一方面上调IL-12分泌增强CD8+T细胞的交叉激活能力，并且I型干扰素诱导单核细胞向DC分化。其次，我们发现cGAS在肿瘤细胞而非机体上调节抗放疗抗肿瘤效应，肿瘤细胞上的cGAS-STING通路可以调节其免疫原性，促进DC细胞的交叉激活能力，进而调节CD8+T细胞的功能。再者，我们惊喜发现活化的T细胞胞质内聚集基因组DNA片段，看似副产物的DNA可以被cGAS识别，进一步cGAS-STING通路可以直接调节CD8+T细胞的干性和功能，因此cGAS-STING通路不仅可促进T细胞治疗效果，还可影响放疗和T细胞联合治疗效果。.. 我们研究结果揭示了放疗后cGAS-STING通路调节DC细胞的作用机制，为理解放疗启动抗肿瘤免疫应答提供了新视角，为STING激动剂和放疗联用提供了理论基础。同时，我们明确了天然免疫识别cGAS-STING通路可直接调节CD8+T细胞干性，为理解T细胞干性的分化规律提供了新观点，为提高T细胞治疗和放疗联用指明了新方向。