MiRNA基因遗传变异与膀胱癌易感性及其分子机制研究

膀胱癌是最常见泌尿系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率呈明显上升趋势，但病因及发病机制尚不很清楚，难以实施有效的预防和治疗。研究表明，膀胱癌发生发展是多基因多因素参与的多阶段过程，是环境和遗传因素共同作用的结果，存在明显个体易感性。miRNA作为非编码RNA家族新成员之一，与靶基因3'-UTR结合，通过剪接降解或抑制转录后翻译而发挥其对靶基因的调控作用,与肿瘤发生发展密切相关。本课题拟通过生物信息学方法筛选候选miRNA基因SNPs，运用两阶段(two-stage)分子流行病学病例-对照研究方法，探讨SNPs与膀胱癌发生危险性的关系,分析基因型-膀胱癌临床表型以及基因、环境交互作用;在此基础上，采用一系列细胞、分子生物学方法，探讨SNPs对miRNA基因表达及靶基因转录后调控的影响及其分子机制，为阐明miRNAs参与膀胱癌遗传易感性，并为今后实施有效的个体化预防、干预和治疗等提供理论依据。

微小RNA（microRNA, miRNA）在各种细胞生长、增殖、凋亡和致癌中起着重要的作用。目前已经发现，miRNA表达谱在膀胱癌中具有显著差异。本研究科学假说为：miRNA基因遗传变异影响膀胱癌的发病风险和预后。通过生物信息学方法，我们筛选了5个位于miRNA基因上的单核苷酸多态性（SNPs），通过两阶段病例-对照研究（1019例膀胱癌病例和1182例健康对照，其中第一阶段683例病例和728例对照，第二阶段336病例和454例对照）。结果发现：miR-146a基因的rs2910164多态性位点C等位基因能够显著降低罹患膀胱癌的风险（OR = 0.80, 95%CI = 0.71-0.90, P = 2.92×10-4），且GC/CC基因型能够显著降低膀胱癌的复发率（P = 0.016）。功能学研究表明，miR-146a基因的rs2910164可通过调控IRAK1和TRAF6靶基因影响膀胱癌细胞的增殖。同时64例膀胱癌组织结果显示，携带rs2910164 C等位基因者膀胱癌组织中miR-146a表达水平明显高于不携带rs2910164 C等位基因者。该研究结果提示，miR-146a基因rs2910164遗传变异可作为潜在的重要的生物学标志物应用于将来膀胱癌的个体化预防、预后预测和治疗。