lncRNA:miRNA结合区域基因遗传变异与胰腺癌易感性研究

Long non-coding RNA (lncRNA) refers to a diverse class of transcripts that are larger than 200 nucleotides and do not serve as templates for proteins. There is increasingly evidence that aberrant expression contribute to the initiation and development of many cancers including pancreatic cancer. Accordingly, we assume that the Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) in lncRNA，especially in lncRNA:miRNA binding regions, may be associated with the susceptibility to pancreatic cancer. In this study, we firstly utilized bioinformatics methods to integrate a variety of databases to identify SNPs in lncRNA:miRNA binding region. Then, on the basis of our original genome-wide association study (GWAS) data, we screened and found 90 candidate SNPs. Subsequently, we will carry out an independent case-control study to validate the association between these candidate SNPs and risk of pancreatic cancer. Finally, several biochemical assays will be conducted to verify the association and reveal the underlying biological mechanism. Our study will provide new ways to identify functional genetic polymorphisms and deepen our understanding of the role of lncRNA in the pancreatic cancer.

长链非编码RNA (long non-coding RNA，lncRNA) 是一类长度大于200nt，但不能编码蛋白质的RNA。其表达或功能异常与胰腺癌的发生发展关系密切。本研究主要探讨位于lncRNA上的，尤其是lncRNA:miRNA结合区的基因遗传变异 (single nucleotide polymorphisms，SNPs)，是否可能通过改变lncRNA和/或miRNA功能来影响胰腺癌易感性。我们首先整合多种数据库信息，在全基因组范围筛选目标区域的SNPs。然后结合我们前期胰腺癌全基因组关联研究数据，筛选到90个潜在的关联SNPs，接下来扩大样本量验证其与中国人群胰腺癌风险的关系。最后通过一系列功能实验，探索这些遗传变异及所在lncRNA的潜在生物学机制。本研究将加深对lncRNA在胰腺癌发生发展中作用的认识，并为发现功能性遗传变异提供新的思路，为胰腺癌的精准防治提供依据。

胰腺癌是一种预后极差的消化系统恶性肿瘤，积极探索与胰腺癌易感相关的功能性遗传变异对于理解病因，促进个体化预防具有重要意义。长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）和MicroRNA（miRNA）是两类常见的非编码RNA分子，它们广泛地参与基因转录及转录后的表达调控，其表达或功能异常与胰腺癌的发生发展关系密切。本项目以lncRNA和miRNA为突破口，综合运用生物信息学、人群流行病学和分子生物学的研究策略和技术手段，开展了以下三个部分的研究：1)系统筛选了位于lncRNA:miRNA结合区域的胰腺癌易感位点，发现了LINC00511上的遗传变异rs3760285可能通过影响hsa-miR-2115-5p与LINC00511的结合从而介导该lncRNA作为ceRNA的功能发挥，最终影响胰腺癌的发生风险；2)全面探究了位于lncRNA外显子上胰腺癌易感相关功能性遗传变异，鉴定出位于lncRNA RP11-638I2.4外显子上的遗传变异rs2757535可以通过影响新转录本MICT00000110172.1与YY1的结合能力促进胰腺癌的发病风险；3)对全基因组范围内位于miRNA结合区的遗传变异开展了人群关联研究和功能解读，证明了遗传变异rs3802266通过调控miR-181a-2-3p与ZHX2结合从而影响胰腺癌的发生风险。本项目通过从多个切入点探寻lncRNA、miRNA相关的遗传变异与胰腺癌发病的关联，充分利用团队积累的样本资源，不仅鉴定出了一批新的易感位点，还进一步对其生物学功能进行了探索和解读。这些发现有助于增进对胰腺癌的病因理解，对于鉴定高危个体、进行早期诊断和早期干预亦具有重要理论意义和潜在的应用价值。