不对称[2+2+2]串联反应构建多手性含氮杂环化合物

This project aims to develop asymmetric [2+2+2] cascade reactions for the construction of nitrogen-containing heterocycles, especially those bearing contiguous stereocenters with bridged-cycles or spirocycles， from simple and readily available starting materials under mild conditions in high yields and stereoselectivities. The research includs five parts and they are, 1)the study of asymmetric α-aminoxylation/N-Michael/Aldol (or Mannich) [2+2+2] cascade reaction; 2) the study of asymmetric α-hydroxyamination/O-Michael/Aldol (or Mannich) [2+2+2] cascade reaction; 3)the study of asymmetric synthesis of chiral 1,2-oxazine building blocks via [2+2+2] cascade reaction involved desymmetric protocal ; 4)the study of asymmetric synthesis of indolinone-containing spiro-[4.5] compounds via Michael/Michael/Aldol cascade reaction; and 5) research and development of asymmetric construction of other cyclic compounds bearing contiguous stereocenters via [2+2+2] cascade reaction based on desymmetric strategy.The significance of this project lies in that the above-mentioned targets are of great synthetic value, while current methods for their preparation need to be improved.

本项目通过有机小分子催化的不对称[2+2+2]串联反应，研究以简单化学品为原料、温和的反应条件、高产率、高立体选择性构建具有连续多手性中心的含氮化合物，特别是全取代单环、并环、螺环及含有季碳手性中心的复杂含氮化合物高效的合成方法。主要研究包括：1）α-Aminoxylation/N-Michael/Aldol(或Mannich)不对称[2+2+2]串联反应；2）α-Hydroxyamination/O-Michael/Aldol(或Mannich)不对称[2+2+2]串联反应；3）基于去对称化的[2+2+2]不对称串联反应合成1,2-噁嗪手性砌块；4）不对称Michael/Michael/Aldol串联反应构建含有吲哚啉酮结构单元的螺[4.5]手性砌块；及5）基于去对称化的不对称[2+2+2]串联反应构建其它具有连续多手性中心的环状化合物。

手性含氮化合物广泛存在于天然产物、活性分子及药物中，如五元、六元含氮杂环被认为是具有药物偏好的结构单元。螺环含氮杂环化合物多样性的结构和各种不同的药物活性吸引了人们的广泛关注和研究热情。特别是这些含有多个连续相继的手性中心的螺环氧化吲哚骨架的合成具有很大的挑战。本项目通过不对称【2+2+2】串联反应策略成功构建了若干含氮螺环类化合物；一：三组分串联反应不对称合成五元螺环氧化吲哚类化合物；二：三组分串联反应构建六元螺环氧化吲哚骨架；三：二级胺催化的【2+2+2】串联反应构建含氮六元螺环氧化吲哚骨架；四: 方酰胺催化的【2+2+2】串联反应构建六元螺环(季碳)氧化吲哚骨架；五: 五: 方酰胺催化的【2+2+2】串联反应构建取代环己烷；六：手性方酰胺催化的不对称串联反应构建具有胺基酮酸酯片段的螺环氧化吲哚；七：有机催化非对映选择性合成多功能化的哌啶酮螺环氧化吲哚衍生物；八：含氮生物碱的不对称合成。