不对称氢甲酰化启动串联环化反应构建手性氮杂多环的研究

Chiral nitrogen-containing polycycles widely existed in drugs, natural products and important bioactive molecules, thus the development of new strategies and new methods to the synthesis of chiral azapolycycles is one of the most important issues in organic synthesis chemistry. Asymmetric hydroformylation initiated cascade cyclization reactions are regard as a potential and important access to chiral azapolycycles. However, due to the problems in asymmetric hydroformylation initiated cascade reactions, such as incompatibility of reaction conditions, the racemization of chiral intermediate, low enantioselectivity et al, enantioselective synthesis of chiral azapolycycles by asymmetric hydroformylation initiated cascade reactions have not been achieved. In this project, asymmetric hydroformylation initiated intermolecular cascade cyclization by trapping the chiral iminium intermediate and asymmetric hydroformylation/Fisher indole synthesis cascade cyclization will be investigated to exploit new protocols to synthesize chiral azapolycycles. In addition, the application of asymmetric hydroformylation initiated cascade cyclization reactions in total synthesis of several important natural products and their analogues will be studied. This project will greatly promote the development of methodologies for asymmetric synthesis of chiral heterocycles, and provide efficient synthesis route to chiral nitrogen-containing polycycles.

手性氮杂多环广泛存在于药物、天然产物以及具有重要生物活性的分子中，因而发展高效构筑手性氮杂多环的新方法是当今有机合成化学的重要研究内容之一。不对称氢甲酰化启动的串联环化反应是高效合成手性氮杂多环潜在的重要方法，但是由于不对称氢甲酰化串联体系存在兼容性、消旋化、对映选择性调控困难等系列问题，不对称氢甲酰化启动串联反应构建手性氮杂多环还没有成功实例。针对上述问题，该项目拟通过不对称氢甲酰化启动分子内串联原位捕捉手性亚胺正离子的环化策略、不对称氢甲酰化/费希尔吲哚合成串联环化策略，探索手性氮杂多环不对称合成的新方法，并利用新发展的方法对毒扁豆碱(-)-Physostigmine及其类似物、(+)-Harmicine类似物、(+)-Crispine A类似物的全合成进行研究。该项目的研究将推动手性氮杂多环不对称合成方法学的发展，使不对称氢甲酰化启动的串联环化反应成为构建手性杂环的重要工具。

手性杂环广泛存在于药物、天然产物以及具有重要生物活性的分子中，因而发展高效构筑手性杂环的新方法是当今有机合成化学的重要研究内容之一。不对称氢甲酰化启动的串联反应是高效合成手性杂环潜在的重要方法，但是由于不对称氢甲酰化的底物范围窄，对映选择性调控困难，并且不对称氢甲酰化启动的串联反应体系存在兼容性，消旋化等系列问题，不对称氢甲酰化启动串联反应构建手性杂环还充满挑战。针对上述问题，该项目以不对称氢甲酰化反应为基础，通过发展新配体，解决了2-取代丙烯酸衍生物、2-取代烯丙醇等挑战性底物的不对称氢甲酰化对映选择性调控难题，并以此为基础，通过对关键中间体的捕捉，发展了不对称氢甲酰化/分子内环化/氧化串联策略，合成了γ-手性内酰胺、γ-手性内酯、手性桥环[2,2,1]内酯等一系列手性杂环化合物。通过不对称氢甲酰化/分子间缩合/氧化/氧杂科普重排，发展了无腈源构建手性腈类化合物的新方法。利用不对称氢甲酰化/Seyferth-Gilbert一锅法反应，实现了烯烃形式上的氢炔化反应，合成了具有β-手性的末端炔化合物。该项目还对其它环化策略构建手性杂环的方法进行了研究，发展了手性四氢吡啶、苯并四氢呋喃、5/6并双环[4,3,0]壬二烯等手性杂环的合成新方法。该项目的研究将极大地推动手性杂环不对称合成方法学的发展，使不对称氢甲酰化启动的串联环化反应成为构建手性杂环以及其它手性功能分子的重要工具。