原发免疫性血小板减少症中MST激酶复合物的免疫调控功能与机制

Primary immune thrombocytopenia (ITP) is an acquired autoimmune hemorrhagic disorder in which humoral immunity, cellular immunity and innate immunity are involved. However, the interaction between the abnormal innate immunity and adaptive immunity and what the core signaling pathway regulated still obscure. Macrophages play a role as a bridge to innate and adaptive immunity. In our preliminary study, the imbalance of macrophages M1/M2 polarization, the aberrant TLR pathway, the Th17/Treg imbalance, together with the specific IL-17+Treg cells were uncovered, indicating an under-expression of MST kinases complexes in ITP. Intriguingly, ITP patients manifested the low expression of MST1and MST4 at mRNA level, and the decreased platelet count in macrophages-specific MST1, MST2 and MST4 knockout mice were found coincidentally. Therefore, MST1, MST2 and MST4 were chosen to be further studied as key proteins in ITP patients and the macrophages-specific MST knockout marine model of ITP, unveiling the immune dysregulation and the mechanism of MST in the pathogenesis of ITP. Having a deeper look into the MST and its downstream pathway Hippo-Yap would be essential for understanding the occurrence and development of ITP, thereby providing novel insights for the treatment of ITP or other autoimmune diseases.

原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫介导的出血性疾病，体液免疫、细胞免疫和固有免疫都参与发病，但其固有免疫异常与适应性免疫的相互作用及核心通路尚不清楚。MST属于STE20激酶GCK亚家族，具有调控T细胞的分化发育及巨噬细胞功能的作用。我们前期发现ITP巨噬细胞M1/M2失调，TLR通路失衡，Th17/Treg调节异常，提示ITP患者可能存在MST激酶复合物水平异常。我们预实验发现ITP患者MST1及MST4mRNA表达减低，且巨噬细胞条件性MST1、MST2及MST4敲除小鼠的血小板减低。因此，我们选取MST1/2/4激酶作为本课题研究的关键蛋白，以ITP患者、MST条件性敲除小鼠及ITP模型小鼠为研究对象，研究MST激酶复合物及相关信号如Hippo-Yap通路在ITP中免疫调控功能的异常及其机制，并探索其可能的治疗价值。为ITP及其它自身免疫性疾病的诊疗提供新的理论依据。

原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫介导的出血性疾病，体液免疫、细胞免疫和固有免疫都参与发病，但其固有免疫异常与适应性免疫的相互作用及核心通路尚不清楚。MST属于STE20激酶GCK亚家族，具有调控T细胞分化发育及巨噬细胞功能的作用。前期研究发现ITP患者巨噬细胞M1/M2失调，TLR通路失衡，Th17/Treg调节异常，提示ITP患者可能存在MST激酶复合物水平异常。因此，本课题选取MST激酶作为深入研究的关键蛋白，研究MST激酶复合物及相关信号通路在ITP中免疫调控功能的异常及其机制。我们研究发现①巨噬细胞MST4激酶的表达水平和IRF5表达水平呈正相关，提示MST4激酶可能通过调节巨噬细胞极化参与ITP的发生发展。②与M0型巨噬细胞相比，M1型巨噬细胞MST4激酶的mRNA及蛋白表达水平升高。MST4基因沉默降低了M1型巨噬细胞分泌炎性细胞因子的能力，并能通过调控活化型和抑制型FcγR的平衡以降低FcγR介导的吞噬功能。MST4基因过表达可以逆转上述由MST4基因沉默导致的M1型巨噬细胞的功能改变。③小鼠MST4基因缺失，对ITP有保护性作用。缺失MST4基因的ITP小鼠骨髓源性M1型巨噬细胞可以调控CD4+T细胞的分化。④MST4激酶通过磷酸化STAT1激活JAK-STAT通路，促进炎性细胞因子的合成，增强M1型巨噬细胞的表型与FcγR介导的吞噬功能，并调控CD4+T细胞的分化。同时，炎性细胞因子又可进一步增加MAPK（ERK和JNK）通路和NF-κB通路的活性，与JAK-STAT通路协同促进M1型巨噬细胞的分化，增强M1型巨噬细胞合成炎性细胞因子的能力、FcγR介导的吞噬功能以及调控CD4+T细胞的分化。综上，本课题探索了MST激酶可能存在的ITP治疗价值，为ITP及其它自身免疫性疾病的诊疗提供了新的理论依据。