手性硫醚催化的不对称氯化反应研究

Chlorinated molecules widely exist in nature and are a class of important synthetic intermediates. Catalytic asymmetric chlorination is a convenient way to efficiently construct these compounds. Until now, the major way relies on cinchona alkaloid organocatalysis. Due to the relatively strong basicity and specific chiral scaffold of cinchona alkaloid-based catalysts, the development of asymmetric chlorination is largely limited. In light of the proper basicity of sulfide and its compatibility with neutral or acidic conditions, we propose a new pathway of chiral bifunctional sulfide catalysis for asymmetric chlorination. By the proposed method, four types of chlorination reactions will be carried out: (1) intramolecular and intermolecular difunctionalization of alkenes; (2) allylic chlorination of alkenes; (3) desymmetrizing asymmetric chlorination; (4) α-chlorination of carbonyl compounds. Besides, the reaction mechanism will be deeply explored to reveal the principles of chiral iranium ion control. These studies will provide important theory basis for asymmetric electrophilic chlorination. Furthermore, this propose offers not only a new route for efficient synthesis of chlorinated molecules in high enantio- and diastereoselectivities, which are hard to make by other methods, but also an important reference for asymmetric chlorination and other reactions via an iranium ion intermediate. This unprecedented study will open a new direction for organochalcogen catalysis.

含氯手性化合物广泛存在自然界中，也是一类重要的合成中间体。不对称催化氯化是高效构建手性氯化物的重要途径。目前为止，绝大部分不对称氯化反应都是基于金鸡纳碱催化实现。由于金鸡纳碱催化剂较强的碱性和特定的手性骨架限制了不对称氯化反应的发展。基于硫醚中等提供电子能力且能够与中性或者酸性体系兼容的性质，本项目提出通过双官能的手性硫醚催化实现不对称氯化反应，这种新的催化体系将应用在四种不对称氯化反应中：（1）烯烃分子内和分子间的氯化双官能化；（2）烯烃的烯丙基氯化反应；（3）去对称化的氯化反应；（4）羰基的α-氯化反应。除此之外，也将对反应的机理进行深入研究，探究手性氯鎓离子控制的条件和规律，为不对称亲电氯化提供更加坚实的理论依据。研究的项目不仅能够实现其他方法难以实现的氯化物高对映和非对映选择性的合成，而且对于不对称氯化和经历鎓离子的手性转化有着重要的借鉴和指导作用，也为硫属元素催化开辟新的方向。

亲电氯化反应为含氯化合物的合成提供一条理想的途径，通过对亲电氯化反应的研究也激发对其他亲电卤化和亲电硫化反应更深层次的认识。本项目研究了通过硫属化合物催化烯烃和芳环的亲电氯化反应构建手性化合物；在研究烯烃分子间的和炔烃的亲电氯化反应时，发展了烯烃分子间的亲电溴化和碘化反应以及炔烃的亲电卤化重排反应。获得的研究经验指导了炔烃的亲电硫碳环化构建轴手性化合物。. 采用双官能的手性硫醚作为催化剂，亲电氯化试剂存在的条件下，2-羟基乙酰基保护的N-烯丙基苯胺能够经过亲电的氯碳环化生成手性的氯化四氢喹啉衍生物，产率优良，对映选择性可达96% ee，非对映选择性可达>20:1。在类似的条件下，利用2-羟基乙酰基保护的N-烯丙基萘胺作为底物时，经过动力学拆分，同时生成两种不用的环化产物，其中一种去芳构化的含氮杂环化合物，产物的产率优良，对映和非对映选择性优秀。. 研究分子间的氯化反应时，发现采用非手性的硫醚作为催化剂能够将偕二氟烯烃高效转化为卤化氧化、卤化胺化和卤化羟基化的产物，产率可达96%。采用双官能的手性硫醚作为催化剂，三取代烯丙基磺酰胺能够经过亲电碘化双官能团化生成手性产物，可以达到96%产率、96% ee和>20:1 dr。. 利用双官能的手性硒醚作为催化剂，双2-羟基芳基芳基膦氧化合物能够经过亲电的氯化和去对称化构建手性的氯化三芳基膦氧化合物，产物的对映选择性可达>99% ee。通过微调催化剂和溶剂，该方法也适应烷基二芳基膦氧化合物和二芳基亚膦酸酯。当利用亲电溴化试剂时，反应生成相应的溴化手性产物。除此之外，对反应的机理进行了研究，发现了催化剂分解过程。. 采用二芳基硫醚作为催化剂，炔丙基氟化合物经过亲电碘化、溴化或者三氟甲硫化和氟迁移构建偕二氟烯丙基化合物，产率可达92%。反应的底物宽泛，不仅一级炔丙基氟化合物能够生成相应的目标产物，而且二级炔丙基氟化合物也能够高立体选择性地生成目标产物。. 采用一种新的含有NHTs基团的手性硫醚作为催化剂，能够实现邻炔基苯磺酰胺的对映选择性亲电硫碳环化反应，高效构建烯基芳基轴手性化合物，对映选择性可达98% ee。