含三氟甲硫基/二氟甲硫基试剂的创制及其反应性能研究

Trifluoromethylthio and difluoromethylthio groups are two of the most lipophilic groups. Incorporation of these groups into drug molecules generally increases the drug's pharmacokenectics such as cross-membrine transportation, diffusion and absorption. In addition, these two groups are strong electron-withdrawing groups that will enhance the drug molecule's metabolic stability. As a results, trifluoromethylthiolated and difluoromethylthiolated small molecules have become indispensible structure motifs that found wide-spread application in the fields such as pharmaceuticals, agrochemicals and materials sciences. The known methods for the formation of trifluoromethyl/difluoromethyl thioether typically require the preformation of the thiols and require harsh reaction conditions, thus limiting their applications. We plan to develop two family of electrophilic trifluoromethylthio/difluoromethylthio-reagents that are shelf-stable, highly reactive with a variety of different nucleophiles. We will systematilly synthesize these reagent with different substituted group and study their structure-reactivity relationship. These reagents will provide new effecient technologies for the development of new drug and crop-protecting reagents.

三氟甲硫基和二氟甲硫基是目前已知的脂溶性基团最强的官能团之一，药物分子引入三氟甲硫基或二氟甲硫基后往往能提高其在体内的传递、扩散和吸收；同时它们是强吸电子基团，引入到有机化合物后通常会增强药物分子的代谢稳定性。三氟甲硫基和二氟甲硫基的这些独特效应使含氟烷基的有机化合物在医药、农药和材料领域得到越来越广泛的应用。已知的方法都需要预先合成硫醇类化合物，同时氟卤交换法反应条件较为苛刻，官能团的耐受性不强，因而底物范围受到限制。我们计划发展稳定的、反应活性高、适用范围广的亲电三氟甲硫基/二氟甲硫基试剂，研究它们与一系列亲核试剂的反应研究，为一些含氟医药、农药等的合成提供知识储备和科学基础.

在含氟官能团中，三氟甲硫基、二氟甲硫基及一氟甲硫基由于其性能独特，已广泛地引起了药物化学家们的兴趣。然而经典的向有机小分子引入三氟甲硫基和二氟甲硫基底物的方法往往条件苛刻，官能团兼容性差。因此在温和条件下实现将三氟甲硫基和二氟甲硫基引入到有机分子的特定位置是有机化学面临的挑战性的前沿学科问题之一。在自然科学基金(基金号：21572258)的资助下，沈其龙课题组瞄准这一方向进行了细致的研究，取得了以下成果：1）发展了第三代高活性亲电三氟甲硫基试剂的创制及研究了其反应；2）发展了 首例光学活性三氟甲硫基试剂的创制并研究了其反应性能；3）创制了首例可应用于[18F]-标记的三氟甲硫基试剂的创制并研究了反应性能；4）发展了一个无过渡金属参与的芳基硼化物的直接三氟甲硫基化新反应；5）发展了一个结构简洁、易合成的高效自由基二氟甲硫基化试剂并研究了其反应性能；6）发展了首例光学活性二氟甲硫基试剂并研究了其反应性能；7） 创制一例结构可转化的亲电二氟烷硫基化试剂并研究了其反应性能；8）发展了首例亲电一氟甲硫基实际（一氟甲基硫代苯磺酸酯）并研究了其反应性能。