FASN促进致炎性Th17.1细胞分化介导干燥综合征的发病机理研究

Sjögren's Syndrome (SS) is a chronic inflammatory autoimmune disease involving exocrine glands. Inflammatory Th17.1 cells (T-bet+ IL-17+) play an important role in the pathogenesis of SS, but the molecular mechanism is still unclear. Our previous studies found that fatty acid synthase (FASN), the key enzyme of lipid metabolism, was specifically and highly expressed in Th17, and the loss of FASN resulted in the down-regulation of T-bet and IFN-γ expression in Th17, suggesting that FASN also regulated the differentiation of inflammatory Th17.1 cells. furthermore, the expression of FASN was significantly up-regulated in SS. Therefore, we speculate that FASN-mediated lipid synthesis may act as a new mechanism to regulate Th17.1 cell differentiation and thus affect SS. This project intends to use animal models of FASN transgenic mice and clinical specimens to study the molecular mechanism of FASN promoting Th17.1 cell differentiation through mTORC1 and the correlation between FASN expression level and SS severity and prognosis. This project will help to elucidate the possible mechanism of lipid synthesis and metabolism in SS, and provide new directions and ideas for the treatment of SS.

干燥综合征（SS）是一个主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，致炎性Th17.1细胞（T-bet+IL-17+）在SS的发病进程中起着重要作用，但具体机制尚不清楚。我们的前期研究发现：脂质合成代谢关键酶—脂肪酸合成酶（FASN）在Th17中高表达，并且FASN的缺失引起Th17中T-bet和IFN-γ表达下调，提示FASN也调节致炎性Th17.1细胞分化；此外，FASN在SS外周血中表达显著上调。因此我们推测：FASN介导的脂质合成可能作为一种新的机制调控Th17.1细胞分化进而影响SS。本项目拟利用FASN转基因小鼠的动物模型并结合临床标本，深入研究FASN通过mTORC1促进Th17.1细胞分化介导SS发生发展的分子机制以及FASN表达水平与SS严重程度及预后的相关性。本项目有助于阐明脂质合成代谢参与SS的可能机制，为SS的治疗提供新的方向和思路。

脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，FASN）是脂质合成代谢中的关键酶，在体内各组织中广泛存在，参与细胞增殖、分化和机体能量代谢，最早发现脂肪酸合成酶在乳腺癌等多种癌组织中高度表达，FASN抑制剂被证实有抗肿瘤的作用。然而，FASN在免疫细胞中作用及其与自身免疫病的关系目前尚无报道。尽管前期预实验通过收集少量临床标本发现脂肪酸合成代谢相关酶FASN mRNA在干燥综合征病人外周血PBMCs中有表达，但进一步的研究发现FASN蛋白水平则高表达于骨关节炎病人外周血与关节炎组织中。因此，本研究利用CD4-cre；FASN-fl/fl条件性敲除小鼠进行实验性骨关节炎（OA）模型的构建，从体内模型来进一步研究FASN通过促进Th17细胞分化介导骨关节炎的调控作用。结果显示，与对照组小鼠相比，条件性敲除T细胞中FASN后可以延缓创伤诱导后OA的发生；敲除FASN可以通过抑制上游底物丙二酰辅酶A的分解来促进Th17细胞中丙二酰化修饰水平增加从而延缓OA进展。因此，本项目本项目可望从新的角度（脂肪酸代谢调控丙二酰化修饰角度）阐明Th17细胞功能分化的调控机制，并为探索基于Th17细胞的临床干预策略提供线索。