Th17细胞在实验性干燥综合征发病中的作用及其调控机制研究

Sjogren's syndrome (SS) is a chronic autoimmune disease with the major manifestation of glandular destruction, including lacrimal and salivary glands. The immunopathogenesis of SS still remains unclear. Recent, clinical reports have shown the infiltration of Th17 cells, a new T cell lineage, in inflammatory lesions of salivary gland in patients with SS. However, whether and how Th17 cells play a pivotal role in the immunopathogenesis of SS is unknown. Our pilot studies on experimental SS in wild-type and IL-17A knockout mice have shown that Th17 cells are critically involved in the disease development. Moreover, our previous work also demonstrated that B-cell activating factor (BAFF) silencing could suppress the generation of Th17 cell in collagen induced arthritis mice, but whether BAFF participates in the pathogenesis of SS by regulating the expansion of Th17 cells is unknown. T In this proposal, we propose to investigate the underlying mechanism of immune responses regulated by Th17 cells during the development of experimental SS.

干燥综合征（SS）是一种由免疫细胞攻击或破坏外分泌腺(泪腺、唾液腺等)引起腺体慢性炎症为主要病理表现的自身免疫性疾病。SS的发病机制尚不清楚。在其他慢性自身免疫疾病中，一种新发现的辅助性T细胞，Th17细胞被认为参与了机体的自身免疫反应以及病理改变。目前有临床报道，SS病人的唾液腺有Th17细胞的浸润。然而，Th17细胞是否参与了SS发病过程，如何调控机体的免疫应答，以及Th17细胞是否受其他因素调控尚不清楚。本课题组在对野生小鼠与IL-17A 缺失的小鼠的前期研究中，发现了Th17细胞在实验性SS发病过程中起重要作用。我们的早期研究提示Th17细胞在免疫应答中受分泌B细胞活化因子（BAFF）的单核细胞群调控。在本课题中我们将以小鼠模型和体外共培养体系为平台，对Th17细胞在实验性SS发病中调控T、B细胞以及颌下腺上皮细胞的免疫应答，以及BAFF对Th17细胞的调控作用展开深入研究。

近年越来越多的研究发现分泌白介素-17(IL-17)的Th17细胞在自身免疫疾病发展的过程中是介导炎症的重要效应因素。然而，Th17细胞在干燥综合征发病机制中的作用还并不清楚。本课题以实验性干燥综合征（ESS）的小鼠模型探讨Th17细胞在疾病发展过程中的致病作用。小鼠唾液腺蛋白被提取后与佐剂混合并用于诱导野生型或IL-17A基因缺失（IL-17 KO）小鼠的ESS。野生型ESS小鼠在免疫后呈现显著的SS临床症状，包括唾液分泌减少，血清中自身抗体浓度升高等。进步对ESS小鼠的引流颌下淋巴结分析发现随着疾病发展Th17细胞数量极显著升高，并且在唾液腺的病灶区也检测到比例逐渐升高的Th17细胞。然而，IL-17 KO小鼠在进行ESS诱导后无明显临床症状，包括唾液分泌，血清抗体以及病理特征等，提示IL-17 KO小鼠对ESS诱导呈现抵抗作用。通过进一步在体外培养和纯化野生型Th17细胞并以过继性方式回输到唾液腺蛋白免疫的IL-17 KO小鼠体内，小鼠则迅速呈现唾液分泌下降，自身抗体升高以及腺体破坏等临床症状，证实了Th17细胞在ESS发病过程中的重要作用。此外，我们还发现CD3+CD4-CD8-双阴性T（DN-T）细胞在ESS发病过程中也大量分泌IL-17，并且也参与了腺体的破坏，提示了局部病灶区IL-17的另一来源。因此，本课题的研究揭示了Th17细胞在ESS的发病机制的重要作用，并提示了以Th17为靶标的治疗新策略。.