基于环钯中间体策略的γ,δ-不饱和肟酯合成氮杂螺环化合物

Aza-spirocyclic compounds not only are the core skeleton of numerous biologically active natural products and drug molecules, but they also display great research value in the field of asymmetric catalytic synthesis. However, the traditional synthetic methods suffered from the limited substrate scope, poor step economy and low yield. The intramolecular 1,2-aminopalladation of γ,δ-unsaturated oxime esters is a direct and efficient method for the synthesis of nitrogen-containing heterocyclic compounds. However, the synthesis of aza-spirocyclic compounds has rarely been reported via this strategy. On the other hand, the synthesis of spirocyclic compounds by the formation of palladacycle has attracted tremendous attention in recent years. Thus, the project aims to develop efficient methods for the assembly of aza-spirocyclic compounds from γ,δ-unsaturated oxime esters via the formation of palladacycle, and will focus on: (1) the synthesis of aza-spirocyclic compounds from γ,δ-unsaturated oxime esters via direct reductive elimination of palladacycle; (2) the synthesis of aza-spirocyclic compounds from γ,δ-unsaturated oxime esters via trapping palladacycle with external reagents; (3) A series of complex aza-spirocyclic compounds were synthesized by designing the reaction substrates. Combining modern techniques to explore the reaction mechanism, simultaneously, new methods are used in the synthesis of natural products and pharmaceutically active molecules.

氮杂螺环化合物不仅是很多具有生物活性的天然产物及药物分子的核心骨架，而且在不对称催化合成领域显示出巨大的研究价值。传统的合成方法存在底物范围窄、步骤多及产率低等缺陷。γ,δ-不饱和肟酯分子内1,2-胺钯化反应是一种直接、高效地合成氮杂环化合物的方法，但是对于氮杂螺环化合物的构建还鲜有报道。另一方面，近年来，利用环钯中间体策略合成螺环化合物的方法吸引了化学家的极大关注。因此本项目拟开展基于环钯中间体策略的γ,δ-不饱和肟酯合成氮杂螺环化合物的研究，主要集中在以下三个方面：（1）基于环钯中间体直接还原消除策略的γ,δ-不饱和肟酯合成氮杂螺环化合物的研究；（2）基于外来试剂捕获环钯中间体策略的γ,δ-不饱和肟酯合成氮杂螺环化合物的研究；（3）设计反应底物，合成一系列复杂氮杂螺环化合物。结合现代技术手段深入探究反应机理，同时将新方法应用到某些天然产物和药物活性分子的合成中。

原子和步骤经济性的合成方法为构建高附加值的功能分子提供了一种强有力的策略。基于C,C-环钯中间体的转化反应通常涉及到C-H键活化及多根化学键的形成，它作为一类原子和步骤经济性的合成方法为多环化合物的构建提供了简便、高效的途径。在本项目中，我们通过发展多类新偶联试剂和底物，实现了C,C-环钯中间体的高效转化，合成了氮杂螺环化合物、稠环化合物等多环分子。研究内容主要包括三个部分：（1）利用邻卤苯甲酸、α-溴代丙烯酸、β-溴代丙烯酸、2-卤代苯甲酰甲酸、2-(2-卤苯基)丙烯酸等多种卤代羧酸捕获C,C-环钯中间体，发展了系列C-H活化/脱羧环化反应，合成了螺环吲哚酮、螺芴、二苯并咔唑、苯并菲、二苯并富烯、稠合异喹啉酮、稠合吲哚异喹啉酮及三苯并环庚酮等衍生物；（2）以六甲基二硅烷和丁氧基五甲基二硅烷作为偶联试剂捕获C,C-环钯中间体，建立了三个C-H活化/硅基化反应，实现了苯并噻咯螺吲哚酮、稠合苯并噻咯、硅基化吲哚异喹啉、烯基硅烷等衍生物的合成；（3）利用芳基碘和O-苯甲酰基羟胺作为偶联试剂捕获C,C-环钯中间体，发展了两个双C-H官能团化反应，构建了苊螺吲哚酮和1-氨基菲化合物。总之，通过这些研究不仅为多环体系的构筑提供了新方法，而且发展了多类新偶联试剂，实现了不同C,C-环钯中间体的转化，推动了C,C-环钯化学的发展。