基于烷基钯(II)中间体的含氮螺环化合物的合成研究

Spiro-N-heterocycles are ubiquitous subunits of a variety of pharmaceutically and biologically active substances. Although palladium(0)-catalyzed intramolecular Heck/C-H activation process was successfully and widely utilized to elaborate these coumpounds in recent years, palladium(0)-catalyzed Aza-Heck/C-H activation intermolecular process was still unexplored. In this project, we will use this strategy to realize the synthesis of spiro-N-heterocyclic isoindoline-ones. The proposed mechanism involves oxidative addition into the N−O bond, alkene insertion to form alkyl Pd(II) intermediates. Subsequently, the alkyl Pd(II) intermediates induced the C-H activation followed by trapping with diazo, alkyne, amide and imines. Finally, a reductive elimination would close the catalytic cycle thereby producing the spiro-N-heterocycles. We will also try to identify and isolate the possible intermediates by DFT calculation and experiments. In a word, this palladium(0)-catalyzed Aza-Heck/C-H activation intermolecular process is unprecedented. The significance of this project will not only build the library of spiro-N-heterocycles but also accelerate the screening and discovery of drug molecules.

含氮杂螺环化合物具有重要的药理活性和生物活性。近年来Pd（0）催化分子内Heck/C-H键活化反应被成功用于氮杂螺环化合物的合成。.尽管传统的Pd(0)催化分子内Heck/C-H活化构建螺环化合物已有较多研究，但是Pd(0)催化Aza-Heck型/C-H活化分子间环化构建含氮螺环化合物未见报道。本项目首次利用该策略实现新颖的含氮螺环异吲哚啉酮化合物的合成。该反应机理涉及Pd (0)与氧肟酸酯发生氧化加成，烯烃的插入，由此产生烷基钯中间体。随后烷基钯诱导C-H活化，引入重氮、炔、酰胺以及亚胺类等对烷基钯中间体捕获。最后还原消除得到氮杂螺环化合物。同时，我们还将详细研究反应机理，采用实验和DFT相结合的方法，探索反应过程中可能存在的中间体。总之，本项目首次研究Pd(0)催化Aza-Heck型/C-H活化分子间环化。该策略对于构建氮杂螺环小分子化合物库，加快药物的筛选具有科学意义。

本项目基于烯丙基金属（Pd、Rh）中间体的高活性，通过与捕获剂之间发生烯丙基取代、环加成以及碳氢活化的反应模式，合成了一系列新型的模块分子。在此基础上，采用仿生模块化合成策略，并入天然产物中优势生物信息片段，例如天然氨基酸，长链氨基酸等，构建了含新骨架的多样性大环内酯、大环内酰胺等化合物库。更重要的是，通过对我们构建的新型化合物库进行活性筛选，得到了化合物实体可以增强多药耐药的KBV200细胞对抗肿瘤药物长春瑞滨的敏感性，逆转倍数最高可以达到193倍，且体内抑瘤有效。同时，为了更好设计合成新型骨架分子，我们对反应的机理进行了详细的研究，引入吡啶配体并成功分离得到了烯丙基Pd关键中间体，进一步通过核磁、质谱、单晶对其结构进行了表征。在密度泛函理论计算的支撑下，提出了Pd(0)卡宾新的反应途经。总之，本项目通过发展新反应方法为克服肿瘤多药性耐药提供了新的先导化合物。