心脏新激酶TNNI3K在SCF介导心脏干细胞迁移中的作用研究

It was reported that there are cardiac stem cells(CSCs)in the adult hearts of human and rats. They reside mainly in the atrium-ventricle groove and could reconstitute well-differentiated myocardiium. However, how do the CSCs migrate into the peri-infarcted areas after myocardial infarction? It remains entirely unknown. TNNI3K is a novel cardiac troponin I-interacting kinase gene and its overexpression could promote cardiac myogenesis, improve cardiac performance, and attenuate ischemia-induced ventricular remodeling. Then, we wonder whether TNNI3K mediate the migration of CSCs. Results from our previous study demonstrated that SCF mRNA and protein were significantly increased in the peri-infarcted area, and SCF/c-kit signal mediated the migration of CSCs. Thus, we speculate that there is a TNNI3K/SCF axis in the myocytes and it mediated the migration of CSCs through SCF/c-kit signaling pathway. Our present study may be helpful for clarifying the mechanism of CSC migration and homing.

正常成年人和鼠心脏内含有心脏干细胞（CSC），主要分布在心房和房室交界处，在心肌梗死（MI）模型中能重建梗死的心肌组织。然而，CSC在MI后如何被激活并迁移入梗死灶的周围？目前所知甚少。TNNI3K是一个新发现的心脏特异性激酶，能与心肌肌钙蛋白相结合，仅在心肌细胞中特异表达。最新研究显示，缺氧心肌中TNNI3K表达升高，而且高表达TNNI3K能够促进心肌生成，改善心脏功能，减弱心室重塑。那么，TNNI3K是否也介导了MI后CSC的迁移，从而参与CSC对梗死心肌的修复呢？我们课题组的研究显示，MI后心肌细胞高度表达干细胞因子（SCF），并结合位于CSC表面的受体c-kit，介导CSC迁移。由此我们推测：心肌细胞中可能存在TNNI3K/SCF轴，并在MI后诱导CSC的SCF/c-kit信号，从而介导CSC的迁移。研究结果将进一步阐明MI后CSC迁移和归巢的机制。

正常成年人和鼠心脏内含有心脏干细胞（CSC），主要分布在心房和房室交界处，在心肌梗死（MI）模型中能重建梗死的心肌组织。然而，CSC在 MI 后如何被激活并迁移入梗死灶的周围？目前所知甚少。我们课题组的研究显示，MI后心肌细胞高度表达干细胞因子（SCF），并结合位于 CSC表面的受体c-kit，介导CSC迁移。TNNI3K 是一个新发现的心脏特异性激酶，能与心肌肌钙蛋白相结合，仅在心肌细胞中特异表达。有研究显示，高表达 TNNI3K 能够促进心肌生成，改善心脏功能，减弱心室重塑。因此我们推测：心肌细胞中可能存在TNNI3K/SCF轴，并在MI 后诱导CSC的SCF/c-kit信号，从而介导CSC 的迁移。本项目用培养的新生小鼠心肌细胞复制缺氧/复氧模型，结果表明，TNNI3K及SCF的表达明显增加，体外心脏干细胞的趋化活性明显增强；用TNNI3K的siRNA或p38 MAPK抑制剂SB203580预处理，TNNI3K及SCF的表达均明显减少，体外心脏干细胞的趋化活性明显减弱；并且，预处理后的p-MEK4表达明显减少，而p-MEK3/6的表达明显增加。体内实验中，复制小鼠心肌梗死模型，免疫组化显示梗死周围组织中TNNI3K和SCF的含量明显增加；用慢病毒转导小鼠，结果表明，高表达TNNI3K能导致心肌细胞SCF表达增加，能改善心功能，能缩小梗死面积，能使心脏干细胞迁移数目增加；低表达TNNI3K作用相反。本项目证实了心肌细胞内存在TNNI3K/SCF轴，从而介导了心脏干细胞的迁移，此通路可能由p38 MAPK、p-MEK4、p-MEK3/6所调节。该项目为运用“动员”心脏干细胞来修复梗死心肌提供了理论基础和实验依据。