Dync1li1基因在小鼠视网膜变性中的作用与机制

视网膜变性(retinal degeneration)是一种遗传性的退行性疾病，是由于视网膜感光细胞死亡导致视力受损。是世界范围内最主要的致盲性眼病之一。有50多个基因突变可导致视网膜变性，但许多突变的致病机理还不清楚。目前尚无有效的诊断和治疗措施。Dync1li1基因编码动力蛋白(dynein)轻链中间链。我们培育的Dync1li1基因缺陷小鼠视杆细胞中视紫红质显示异常分布，视网膜外核层中感光细胞在出生20天后显著减少，呈现严重的视网膜变性。我们将以Dync1li1基因敲除小鼠为模型，研究dync1li1在哺乳动物视网膜感光细胞发育和存活中的作用，以及Dync1li1缺失导致视网膜色素变性的可能发病机制，为临床诊断和治疗提供理论依据。具体的研究内容是(1)研究Dync1li1缺陷小鼠视网膜结构和功能的病变，(2)研究Dync1li1缺陷造成这些病变的分子和细胞机制。

视网膜变性是一种世界范围的主要遗传性致盲眼病之一，是由于视网膜感光细胞死亡导致视力受损的的退行性疾病。已发现有50多个基因突变可导致视网膜变性，但许多突变的致病机理尚不清楚。Dync1li1 (Dlic1)基因编码动力蛋白(Dynein)轻链中间链亚基。 动力蛋白在真核生物细胞内的基本作用时沿着微管运输重要货物。动力蛋白1由重链，中间链，轻链中间链和轻链四类亚基组成。但这些不同亚基在哺乳动物个体发育以及人类疾病中功能还知之甚少。我们在国际上首次建立了Dlic1基因敲除小鼠，该小鼠视网膜外核层感光细胞在出生后20天后显著减少，呈现严重的视网膜变性。我们研究了Dlic1基因缺陷小鼠视网膜结构和功能的病变，以及Dlic1基因缺陷造成小鼠视网膜变性的细胞核分子机制。我们的研究显示Dlic1蛋白的缺失增加了Dynein重链和中间链的不稳定性。 我们发现Dlic1缺陷导致动力蛋白1与 Rab11蛋白相互作用减弱，阻碍了Rab11囊泡在感光细胞内极性运输从而影响了感光细胞纤毛的正常发育，视紫红质(rhodopsin) 在感光细胞内的异常分布，最后导致了感光细胞退行性疾病。我们的研究首次揭示了Dlic1基因在哺乳动物的视网膜发育和视网膜变性中的功能和作用的分子机制，并且Dlic1基因敲除小鼠为研究人视网膜色素变性提供了一个新动物模型。