线粒体超氧炫在心脏能量稳态调控中的功能及作用机制研究

Heart is a high energy consuming organ and its ATP concentration is kept at a constant value regardless that the ATP demand can change up to 10-fold. However, it is still controversial for how the heart maintains ATP at a very constant set-point. In our previous studies, we discovered a new form of mitochondrial superoxide production, named superoxide flash, which represents a quantal burst of superoxide production. We further demonstrated that superoxide flashes are universal and highly conserved mitochondrial activity. Functional studies showed that mitochondrial superoxide flashes are interlinked with cellular metabolism. In the current study, we will study the roles of mitochondrial superoxide flashes in cardiac ATP homeostasis. We will investigate the key molecules of cardiac ATP homeostasis by exploring the triggering signals and regulatory proteins of mitochondrial superoxide flashes. Further, we will study whether there are any dysfunctional regulations of mitochondrial superoxide flashes in ATP homeostasis during the pathological process of heart failure and aim to provide new targets and methods for clinical detection and therapy.

心脏作为高耗能的器官，在运动和应激条件下，其对ATP的需求有高达10倍的变化，但细胞的ATP水平却被严格控制在一稳定值。尽管心肌的ATP稳态调控现象被发现了几十年，但其作用机制却不清楚。我们的前期研究发现了线粒体量子化的超氧生成事件，即"超氧炫"，进一步研究发现超氧炫信号是广泛存在并且高度保守的线粒体功能信号，而且与细胞能量代谢密切相关。本课题将在前期工作基础上，研究超氧炫信号在心肌细胞ATP稳态调控中的可能作用，从新的视角解析心脏的能量调控机制，并进一步探讨超氧炫调控心肌细胞ATP稳态的作用机制，以超氧炫信号为指标发掘心肌ATP稳态调控的关键作用蛋白，发现新的心脏能量代谢调控分子。此外，我们还将研究超氧炫调控ATP稳态在心衰发病过程中的作用，为临床诊断、治疗提供新靶点和新思路。

心脏作为高耗能的器官，在运动和应激条件下，其对ATP的需求有高达10倍的变化，但心肌细胞的ATP水平却保持稳定。尽管心肌的ATP稳态调控现象被发现了几十年，但其作用机制却不清楚。线粒体炫是我们新发现的线粒体信号事件，它是广泛存在并且高度保守的线粒体信号，并且与细胞的能量代谢密切相关。本项目中，我们重点研究了线粒体炫信号在心肌细胞ATP稳态平衡中的作用，发现线粒炫能够感应心肌细胞中ATP产生与消耗的不平衡，并通过改变其发生频率来维持ATP的稳态平衡；而且人为改变线粒体炫频率则能够负向调控心肌细胞的ATP稳态调定点；进一步机制研究发现与ATP合成不耦联的质子漏参与触发线粒体炫。我们的研究成果揭示了心脏ATP稳态平衡的新机制，解决了几十年来的基本生物学问题。.同时，我们系统性研究了线粒体其他功能信号对线粒体炫的调控，发现线粒体内纳米空间内的质子能有效触发线粒体炫的产生；揭示呼吸链超复合体的动态组装对线粒体炫的调控作用。.另外，通过筛选线粒体炫的重要调控蛋白，我们不仅发现了线粒体钙调控线粒体炫的钙感应蛋白EFHD1,而且发现了一个新的心肌保护蛋白NDUFAB1。NDUFAB1通过调控线粒体呼吸链复合体I、II、III及超复合体的组装来影响线粒体功能，其过表达能够增强线粒体的能量代谢及降低ROS的产生，从而有效保护缺氧再灌注所导致的心肌损伤。