线粒体超氧炫分子机制和功能研究

活性氧（ROS）是一类化学性质非常活泼的含氧分子或自由基，在细胞信号转导、能量代谢以及许多病理过程中都发挥至关重要的作用。线粒体是ROS生成、清除、平衡调控的一个主要细胞器。申请人最新研究发明了一种超氧阴离子荧光蛋白探针cpYFP，并发现了新的线粒体超氧生成事件"超氧炫(Superoxide Flash）"。但有关线粒体超氧炫的机理、功能及疾病相关性等方面的许多重要问题亟待解答，目前世界各地100多家实验室正在进行跟踪研究，共同催生一个崭新的领域。基于前沿动态和核心优势，本项目拟利用生物物理学、生物信息学、分子生物学以及生理和病理学等手段，研究超氧炫信号的产生与调控的分子机制，寻找超氧炫所激活的下游信号分子和信号通路，并试图确定介导超氧炫发生的线粒体膜通透性孔道（mPTP）的分子实质。此外，通过发展ROS在体分子成像技术，探讨超氧炫在线粒体能量代谢以及代谢相关重大疾病中的作用与意义。

该项目以课题组首次发现的线粒体炫信号为核心，多方面、全方位研究了线粒体炫的上游调控信号，发现线粒体钙摄取与本底活性氧信号能够协同性刺激线粒体炫的发生，瞬态质子则是线粒体炫的触发信号，线粒体呼吸链超复合体的动态组装也参与调控线粒体炫活性。我们进一步筛选鉴定了线粒体炫的关键调控蛋白，发现EFHD1是线粒体钙刺激线粒体炫的钙信号感应蛋白，而PHB1/PHB2复合体则通过调控线粒体呼吸链超复合体的组装来调控线粒体炫的发生。最后我们还探讨了线粒体炫的生理、病理功能，发现三日龄线虫的线粒体炫频率与其寿命负相关，能够预测线虫的寿命长短；心脏中研究发现线粒体炫是心肌细胞ATP稳态的关键调控因子；结合在体成像技术，我们还发现线粒体炫活性可以作为胰岛素抵抗发病病程与治疗的敏感指标。以上结果表明线粒体炫在能量代谢、衰老及代谢疾病中发挥重要作用。