靶向抑制TAK1对骨关节炎进程的影响及其作用机制研究

Osteoarthritis (OA) is a chronic degenerative joint disease that severely impairs human health. The current treatment methods are mostly limited to symptoms relief, thus cannot effectively delay the development of OA. Previous researches showed that immune-related response is an important factor that affects OA progression. Transforming growth factor-beta activated kinase 1 (TAK1) is a key kinase in innate and adaptive immune responses, and it mediates the activation of immune-related signaling pathways such as NF-κB, JNK and p38 MAPK pathway in a variety of cell types. In our previous study, we found that intra-articular injection of TAK1 adenovirus in rats caused cartilage degradation and synovial inflammatory hyperplasia, and in a rat model of OA, targeted inhibition of TAK1 significantly increased proteoglycan content in articular cartilage. Our previous results and the above documentation suggested that TAK1 might be an ideal target in OA. Therefore, this project aims to explore the mechanism of OA-related pathological changes induced by TAK1, and to elucidate the effect of targeted inhibition of TAK1 on OA progression, so as to provide clues for further revealing the molecular mechanism of cartilage degeneration and inflammatory response during OA progression, and to provide basis for therapeutic target selection in OA.

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种严重危害人类健康的慢性、退行性关节病变。目前治疗方法多局限于对症状的缓解，无法有效延缓OA进展。研究表明，免疫相关反应是影响OA进程的重要因素。转化生长因子β活化激酶1（TAK1）作为固有免疫及适应性免疫反应中的关键激酶，在多种细胞类型中介导了NF-κB、JNK及p38 MAPK等免疫相关信号通路的活化。本课题组在前期研究中初步发现，大鼠关节腔内注射TAK1腺病毒可引起软骨降解及滑膜炎性增生，且在OA大鼠模型中靶向抑制TAK1后，关节软骨中蛋白多糖含量有显著回升。我们的前期研究结果及文献资料提示，TAK1很可能是OA中的理想作用靶点。因此，本项目拟通过研究TAK1引起关节腔内OA相关病理变化的作用及其机制，探索靶向抑制TAK1对OA进程的影响，为进一步揭示OA进程中软骨退化及炎性反应的分子机制提供线索，为OA的治疗靶点选择提供依据。

骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是运动系统的常见慢性、退行性病变，是导致老年人活动能力受损的主要原因。转化生长因子β活化激酶1（TGF-β-activated kinase 1，TAK1）是参与机体固有及适应性免疫反应的关键激酶，可介导TGF-β及炎性细胞因子IL-1β、TNF-α等引发的多个免疫相关信号通路活化，而TAK1在OA进程中所扮演的角色尚未被阐明。本研究拟明确TAK1在OA进程中所发挥作用及其机制，并系统阐明靶向抑制其活性对OA的延缓作用。研究结果显示，TAK1可引发软骨细胞出现活力下降、周期阻滞、合成与分解代谢平衡失调及细胞死亡等OA相关病变，大鼠膝关节腔内过表达TAK1可引发软骨降解及OA相关炎性反应，扰乱软骨代谢平衡稳态，导致OA的发生发展。利用5Z-7靶向抑制TAK1活性可显著抑制正常软骨与滑膜细胞中由IL-1β介导的NF-κB、JNK及p38 MAPK通路活化，并有效降低OA软骨与滑膜细胞中上述通路的本底活化水平。5Z-7可显著下调胞内一系列基质降解酶类及炎性细胞因子的表达，并上调细胞外基质蛋白的表达，还可增加体外培养OA软骨块中细胞外基质的含量。更重要的是，靶向抑制OA大鼠关节腔内TAK1活性，可从减轻滑膜炎性反应、抑制软骨降解、改善关节腔内微环境等多方面对关节软骨发挥显著保护作用。本研究首次证实过表达TAK1在体内、外水平均可诱发典型的OA相关症状，而利用5Z-7靶向抑制TAK1的酶活性则可显著抑制软骨及滑膜细胞中TAK1下游免疫相关信号通路的活化，从而调控一系列OA相关基因的表达，延缓OA软骨退变及滑膜炎症。本研究深入探讨了TAK1引起OA相关病理变化的作用及其机制，并系统阐明了靶向抑制TAK1对OA进程的影响，从而为进一步揭示OA进程中软骨退变及相关炎性反应的分子机制提供了线索，为OA临床治疗靶点选择提供了新的理论依据。