NAD+/SIRT1代谢通路介导的抗炎反应及烟酰胺超载与2型糖尿病的关系研究

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a complex disease influenced by both environmental and genetic factors. Recent researches have shown that low-grade chronic inflammation might contribute to the development of T2DM. Our previous study have found that cell adhesion molecule pathway (CAMs) may be associated with the inflammation process in T2DM. Based on this, we use bioinformatic technologies to screen out NAD+/SIRT1 metabolic pathway which can suppress CAMs pathway's function. The connection of nicotinamide overload to T2DM is reported by other researches as well. Therefore, we attempt to conduct a population-based case-control study to investigate the effects of environmental risk factors (such as nicotinamide overload), polymorphisms and expressions of candidate genes (SIRT1, ENPP1, NAMPT, NNMT, AOX1) on NAD+/SIRT1 metabolic pathways on T2DM. Advanced analysis of gene-gene interaction, gene-environment interaction based on these two pathways will be performed as well. All of these will lead to the construction of a multi-factors risk prediction model of T2DM. The accomplishment of this research, will be helpful in the exploration of inflammation pathogenesis in T2DM from the perspective of the interaction between genetic and environmental effects. And it will provide a reference for screening high-risk population and be useful in prediction, comprehensive prevention, and control of T2DM as well.

2 型糖尿病（T2DM）是遗传因素与环境因素长期交互作用的结果，且有研究表明可能是一种低度炎症性疾病。我们的前期研究发现细胞粘着分子通路（CAMs）可能参与T2DM的炎症机制。在此基础上，我们采用生物信息学技术筛选出了能抑制CAMs通路功能的NAD+/SIRT1代谢通路。同时有文献报道烟酰胺超载与T2DM相关。因此，我们拟开展以人群为基础的病例对照研究，分析烟酰胺超载等环境危险因素、NAD+/SIRT1代谢通路中的SIRT1、ENPP1、NAMPT、NNMT、AOX1等候选基因的多态性及其表达与T2DM的关联。并进一步分析CAMs和NAD+/SIRT1两条通路上基因-基因、基因-环境的交互作用，构建多因素T2DM风险预测模型。本研究的开展，将进一步从遗传与环境及其相互作用的角度探索T2DM中的炎症机制，并最终为T2DM的高危人群筛选、预测预警和综合防治提供依据。

1. 环境因素与T2DM的关系. 本次研究共收集918例T2DM病例，并按性别和年龄（±5岁）1:1匹配918例对照，多因素Logistic回归分析结果显示，文化程度为小学及以下的研究对象患T2DM的风险是文化程度为高中及以上的研究对象的1.348倍（OR=1.348，95%CI: 1.051-1.730）；BMI越高的研究对象患T2DM的风险越大，BMI为超重（BMI：24.0～27.9kg/m2）的研究对象患T2DM的风险是BMI正常的1.484倍（OR=1.484，95%CI: 1.210-1.821），BMI为肥胖（BMI≥28.0kg/m2）的研究对象患T2DM的风险是BMI正常的2.302倍（OR=2.302，95%CI: 1.708-3.104）。根据多因素Logistic回归分析的结果，建立T2DM风险预测模型。. 2. NAD+/SIRT1代谢通路和CAMs通路基因多态性与T2DM的关系. 对NAD+/SIRT1代谢通路和CAMs通路上的8个基因（14个SNPs）进行分析，结果显示，经性别、年龄、吸烟、饮酒、BMI校正后，VCAM1基因rs1409419加性模型中，携带突变型纯合子CC的个体比携带野生型纯合子TT的个体具有更低的患T2DM的风险（OR=0.817，95%CI: 0.690-0.966，P=0.018）。在男性中，ENPP1基因rs7754586加性模型经校正后，携带突变型纯合子AA的个体比携带野生型纯合子CC的个体具有更高的患T2DM的风险（OR=1.243，95%CI: 1.010-2.057，P=0.040）。在女性中，VCAM1基因rs1409419加性模型经校正后，携带突变型纯合子CC的个体比携带野生型纯合子TT的个体具有更低的患T2DM的风险（OR=0.817，95%CI: 0.690-0.966，P=0.018）。ENPP1基因rs55725924经校正后与BMI呈正相关（P<0.05）；CD40基因rs1800686经校正后与胰岛素呈正相关（P<0.05）；VCAM1基因rs1041163经校正后与HDL、GGT均为负相关（P<0.05）。以与T2DM发病发病风险有关的7个SNPs来计算GRS及加权GRS，T2DM组人群GRS高分的比例高于对照组，但加权GRS高分的比例低于对照组。