卵巢储备减退的线粒体/内质网氧化应激机制和临床助孕方案的研究

Diminished ovarian reserve (DOR) is happened in 30% of women who undergo assisted reproductive treatment, while about 60% of the women going to have their second child are over 35 years old. The etiology and pathophysiological progress in most of DOR women are still unknown, so their lowered fertility is very challenged in clinical reproductive medicine. Our previous studies indicated that disordered mitochondrial function, oxidative stress and increased aneuploidy rate are main pathomechanisms for DOR. We also found that some of antioxidant factors such as putrescine, endogenous PRDX4, and secretion of stem cells could balance the oxidative stress and improve the oocyte quality by the pathway of endoplasmic reticulum stress and calcium ions, and that IVF procedures with mini-stimulation protocol achieved a good outcome on DOR women. In this project, we will focus on three studies: (1) The main works included mitochondrial metabolism, dynamic Ca2+ and endoplasmic reticulum stress pathway, as the candidate makers for evaluation of ovarian function and IVF prognosis; (2) To explore the potential application of a group of new antioxidant factors for improving ovarian function, oocyte quality and embryonic developmental potential; (3) To optimize the mini- stimulation or natural cycle protocol of IVF for DOR women, to modify the pregnant outcome of individual-based assisted reproductive technologies.

卵巢储备减退（DOR）是一种卵巢退行性改变的状态，主要与高龄有关，包括病理性的原发性卵巢功能不全，占辅助生殖人群的30%。我国拟生育二孩的妇女中约60%超过35岁，其低生育力的助孕问题成为临床生殖医学的难点和热点。前期实验初步证实：DOR主要病理机制为卵母细胞线粒体功能低下、氧化应激和能量代谢系统损坏、染色体非整倍率增加；而一些抗氧化因子在人和动物的体内体外试验中，可在一定程度上修复氧化应激功能、改善卵母细胞质量；临床上辅助生殖技术的微刺激方案获得良好的助孕结果。本项目拟：①探索利用线粒体代谢、细胞内Ca2+、内质网应激等细胞事件相关的信号分子，评估卵母细胞质量和胚胎发育潜能。②研究PRDX4、腐胺、人间充质干细胞及分泌因子等物质改善DOR卵母细胞质量的机制和临床应用前景。③基于前期基础，研究个性化的卵巢微刺激助孕策略，提高DOR妇女活产率。

卵巢储备减退（DOR）是一种卵巢退行性衰老改变的状态，在女性生育人群中占比日益增高，主要病理机制为卵母细胞线粒体功能低下、氧化应激和能量代谢系统损坏、染色体非整倍率增加，导致临床人工助孕成功率下降，妊娠丢失率增加。本研究的主要内容包括：.（一）内质网应激-线粒体轴的卵母细胞老化机制；①首次阐明卵母细胞发育和老化过程中丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）的作用及其机制，证明其为卵母细胞能量代谢的关键调节者之一。②首次证明了“内质网-Ca2+-线粒体轴”相关指标，可望成为卵母细胞质量评估的潜在靶点。③证明Prdx4是高龄卵母细胞发育潜能的标志物，对临床妊娠有较高的预测准确率。.（二）新型抗氧化因子PRDX4、腐胺等小分子化合物研究：①证明了腐胺在培养液中添加，可减少人衰老卵母细胞的非整倍体率；②首次证实腐胺可增加小鼠卵母细胞内自噬水平，以维持细胞健康代谢。③小分子化合物COQ10可提高人DOR卵母细胞的成熟率、减少非整倍体率。.（三）羊膜间充质干细胞（AMSCs）的实验和临床研究：独立研发的AMSCs及其外泌体制剂，明显改善卵母细胞抗氧化能力。获得国家卫健委和药监局干细胞临床研究备案机构资质，《AMSCs改善DOR女性生育结局的临床研究》通过国家干细胞临床研究项目备案。.（四）微刺激/自然周期体外受精（IVF）助孕方案的临床研究：①回顾性队列研究分析了14,139个微刺激IVF周期和6,108个严重DOR周期。首次提出了“等待一个好卵”的DOR微刺激理论原则和临床解方案。②牵头高质量完成了《比较囊胚期与卵裂期胚胎移植累积活产率》的全国多中心RCT临床研究。.本研究发表标注基金号SCI论文21篇，中文期刊11篇，其余3-4篇投稿中。获得部级一等奖一项，2项实用新型发明专利，主（副主）编6部专著，参与制定国家指南2项。培养博士后1名、博士生3名、硕士生6名。