SET在PCOS雄激素代谢中的机制研究

SET为本中心首次证实的PCOS与正常人卵巢cDNA基因芯片筛选的差异基因，基因和蛋白水平的研究均证实其在PCOS卵巢表达增高。本中心前期研究提示，SET在小鼠卵泡体外模型上通过上调CYP17A1等基因引起卵巢雄激素合成酶生成增加而雄激素水平升高。推测SET在PCOS卵巢的高表达可能与高雄激素血症的发生机制相关。本研究拟借助小鼠卵泡体外实验，①观察SET过表达和表达抑制时CYP17A1基因、P450c17蛋白表达、P450c17蛋白磷酸化水平和酶活性的变化，阐明SET基因调控雄激素合成通路限速酶的表达和活性的机制；②进一步研究P450c17磷酸化调控通路，通过PP2A基因的过表达和PP2A抑制剂拮抗实验, 研究SET通过抑制PP2A调控P450c17磷酸化，促进雄激素合成的信号机制。该课题首次研究SET因子对卵巢局部甾体激素合成的调控机制，以及与PCOS病因病理机制的关系。

高雄激素血症是多囊卵巢综合症（PCOS）临床表型中最重要的特征之一，其病因机制尚不清楚。SET为本中心首次证实的PCOS与正常人卵巢cDNA基因芯片筛选的差异基因，在PCOS卵巢表达增高。本课题借助小鼠卵泡体外实验、颗粒细胞和膜细胞培养，①观察SET过表达和表达抑制时CYP17A1基因、P450c17蛋白表达、P450c17蛋白磷酸化水平和酶活性的变化，阐明SET基因调控雄激素合成相关限速酶的表达和活性的机制；②研究P450c17磷酸化调控通路，通过PP2A基因的过表达和PP2A抑制剂拮抗实验, 研究SET通过抑制PP2A调控P450c17磷酸化，促进雄激素合成的信号机制。该课题首次研究SET因子对卵巢局部甾体激素合成的调控机制，以及与PCOS病因病理机制的关系。本课题发表高影响因子SCI论文5篇，以及其他论文6篇；培养博士研究生3名、硕士研究生3名；原创性的理论成果，为今后进一步研究SET基因在PCOS高雄激素病理生理机制中的作用奠定了基础。本课题有助于阐明卵巢细胞内和细胞间的调节雄激素合成的机制；此外，PCOS临床表现的高度异质性是多个基因/多条调控通路的异常交互影响导致的反馈失衡和连锁反应，本项研究有助于丰富PCOS发病机制的认识。