基于抗原结构信息合理设计、优化抗体

With the rapid development of molecular biology, structural biology, bioinformatics and rational design of drugs, using the computer-guided molecular design, it becomes possible to carry out the rational optimization of antibody molecules, new drug target (i.e. functional epitopes) rational determination and novel antibody molecules de novo design with the antigen structure and antigen-antibody interaction model . Based on the present plan of the Natural Science Fund Major Project, the new functional molecule design based on the three-dimensional structure information of antigen and antibody, in the research work, the antibody information database by theoretical determination of antigen structure and antigen-antibody interaction complex will constructed. And the molecular recognition model of antigens and antibodies will be carried out by static and dynamic conditions. The structural features of epitopes and the structural patterns of antigen-antibody will be used to rationalize the transformation of the antibody. Furthermore, the virtual conformational library screening technology and computer-aided molecular design technology will be developed. At the same time, combined with the experimental study, new ideas and strategies of original antibody drug research and development are put forward to establish a new antibody research program with independent intellectual property rights. It should be lay the foundation for the development of antibody drugs in China.

随着分子生物学、结构生物学、生物信息学及药物合理设计等学科的快速发展，依托计算机辅助设计，借助抗原结构及抗原-抗体作用模式开展抗体分子的合理优化、新药靶（功能表位）理性判别、新抗体分子从头设计成为可能。基于前期自然科学基金重大项目子课题“基于抗原抗体相互识别的立体结构信息设计新型功能分子”的工作基础，拟通过理论判别抗原结构、抗原-抗体作用复合物空间构象，开展抗体信息数据库的构建、构象性抗原表位的理性判别，利用静态、动态不同条件探讨抗原、抗体的分子识别模式；依托表位的结构特征以及抗原-抗体作用的结构模式开展抗体的合理化改造；进一步利用虚拟构象库筛选技术、计算机辅助分子设计技术，同时结合实验研究开展基于抗原结构的抗体分子设计，提出原创性抗体药物研发的新思路、新策略，建立具有自主知识产权的抗体研发新方案，为我国抗体药物研发奠定基础。

新结构、新表位、新靶点、新适应症的抗体药物研究是抗体研发的重点领域，基于创新的抗体工程技术研发新型抗体药物具有重要意义。随着结构生物学、生物信息学的不断发展，基于计算机辅助设计，借助抗原结构以及抗原-抗体作用模式开展抗体分子的合理改造、功能表位的合理判别、新型抗体分子从头设计成为可能。本课题基于前期的工作基础，进一步收集、整理并构建本地的抗体信息数据库（1502套）、抗原-抗体对数据库（涉及序列及结构信息，453套）、抗原表位资源库（T细胞表位323078套、B细胞表位5102套），动态评估抗原与抗体相互识别的宏观、微观模式，进一步建立构象性抗原表位的预测方法，并开展抗体分子的合理改造及基于抗原结构的抗体分子设计研究，实现功能性抗体分子的体外亲和力成熟。利用建立的技术方法围绕重要的靶标分子（PD-1、C5a、AXL、TNF、SIRPα等）开展研究：（1）借助抗原-抗体作用的动态信息以及人源抗体的结构信息，进一步实现功能性抗体的优化，设计、筛选获得新型功能性抗体；（2）进一步探讨靶标分子的构象性表位特点，通过抗原表位预测模型以及抗体识别抗原特性确定靶标分子的特异性表位；（3）结合抗体库技术（噬菌体展示、CHO细胞展示技术），将抗体虚拟优化技术与之结合提出“基于计算机设计的表位定向抗体库”技术，进一步提高抗体优化能力；（4）将抗原-抗体作用的动态模式拓宽至蛋白-蛋白作用模式，并尝试借助建立的“基于计算机设计的表位定向抗体库”技术进一步应用于高亲和力突变体的筛选，据此针对Lag-3、SIRPα筛选获得了高亲和力突变体。发表SCI学术论文5篇，申请国家发明专利8项，申请软件著作权2项；培养研究生多名。本课题的完成为治疗性候选抗体及抗体类似物研究提供了新的思路及技术。