基于抗体结构信息的抗体稳定性、亲和性理论预测

抗体的结构信息对于抗体性质研究至关重要。本课题拟通过生物信息学收集并整理已有晶体结构的抗体结构信息，基于计算生物学的理论方法从热力学、动力学以及微观电子结构信息探讨影响抗体稳定性的关键氨基酸残基特征，并建立相关模型，研究抗体轻、重链可变区之间，可变区中FR与CDR之间，可变区与恒定区之间的内在联系；收集抗原-抗体作用复合物的结构信息，通过动力学模拟及周期性边界条件下量子化学（QM）/分子力学（MM）相结合探讨抗原表位与抗体CDR区间的宏观、微观作用模式，利用几何结构、电子结构、热力学相关参数以及谱学计算对抗原-抗体的作用模式进行深入研究，动态分析抗原与抗体相互识别过程中构象、理化性质的改变，探讨抗体结构信息与其亲和性的内在联系，为抗体分子的设计、合理改造及亲和力成熟奠定基础。

抗体的结构信息对于抗体性质研究至关重要。本课题通过生物信息学收集、整理IMGT、PDB、Kabat、SwissProt数据库中已有晶体结构的抗体结构信息，基于计算生物学的理论方法从热力学、动力学以及微观电子结构信息探讨影响抗体稳定性的关键氨基酸残基特征，并建立相关模型，研究抗体轻、重链可变区之间，可变区中FR与CDR之间，可变区与恒定区之间的内在联系；通过建立的模型针对抗蓖麻毒素的基因工程抗体可变区序列、结构进行分析，从理论上合理判别了影响抗体MIL33稳定性的关键氨基酸，并通过试验进行了验证，获得了稳定表达细胞株；收集抗原-抗体作用复合物的结构信息，通过动力学模拟及周期性边界条件探讨抗原表位与抗体CDR区间的动态作用模式；针对Her2与功能性抗体2C4作用模式进行分析，利用几何结构、电子结构、热力学相关参数动态分析抗原与抗体相互识别过程中构象、理化性质的改变，探讨抗体结构信息与其亲和性的内在联系，设计并获得了靶向Her2抗体库，筛选获得了高亲和力功能性抗体MIL5，为抗体分子的设计、合理改造及亲和力成熟奠定基础。培养硕士研究生5名，博士研究生2名；发表SCI论文4篇，授权国家发明专利6项，申请国家发明专利2项；获得软件著作权1项。