基于AST受体结构的新型昆虫生长调节剂合理设计

利用现代分子生物学、蛋白组学等学科成果，借助分子设计技术、新合成技术及新药效方法，进行全新结构或新靶标的IGRs基础探索，是当今新农药创制的重要发展方向。本项目将在已有工作基础之上，选择AST受体dippu-AstR2为研究对象，采用前期工作中已模建的dippu-AstR2的三维结构，利用分子对接和分子动力学等方法系统模拟AST及其类似物分子与受体在真空中以及磷脂双层环境中的结合过程，探讨小分子与受体的作用机理，建立合理的抑制活性-结合自由能的预测模型；采用建立的模型开展虚拟筛选和基于dippu-AstR2三维结构的新型IGRs的合理设计；对新设计的化合物进行优化与合成，最终通过受体水平结合验证以及生物学活性评价，发现有潜在开发价值的新型IGRs化合物和潜在IGR靶标。本项目研究将为基于靶标受体的新农药创制提供重要的理论指导，同时对丰富农药的靶标，增强我国IGRs源头创新的水平有重要意义。

为了发现具有更高活性、结构新颖的IGRs化合物，本项目以天然抑咽侧体素（Allatostatins,简称ASTs)及AST受体dippu-AstR2为对象，在上一个项目（编号：20672138）研究成果基础之上，开展基于AST受体结构的新型昆虫生长调节剂（Insect Growth Regulators,简称IGRs）的合理设计和发现研究。设计并合成六大类共46个AST模拟物并进行了生物学活性评价实验，探索了AST类似物构效关系规律。本项目取得的主要创新性成果有：（1）通过对“核心五肽”C末端的结构修饰及活性研究，揭示了Gly4和Leu5残基对活性有重要贡献，属于保守区域；（2）首次设计仅保留“核心五肽”末端Leu5的全新结构的非肽类B系列化合物，并发现此系列化合物B1有良好的活性，为进一步非肽化的改造提供了依据。（3）以前期发现的高活性化合物H17为先导化合物，通过骨架结构及不同氨基酸位点的修饰，发现了5个具有更高抑制JH生物合成的化合物（C1, D1, E3, E11, E13），并阐明了Gly2、Phe3和Gly4残基的构效关系。（4）利用NMR和MD技术研究了AST类似物的溶液构象，首次提出了“linear”构象可能是AST类似物活性构象，在与受体结合中发挥重要作用。.本项目按计划进行，并完成了预期研究任务，发现了5个活性优于H17的高活性模拟肽化合物和1个非肽小分子模拟物，研究成果发表论文12篇，其中SCI论文6篇。申请专利2项，出版专著1部，培养研究生3名。参加国际会议12人次并作口头报告6人次。先后邀请国外专家3人次来项目组交流，派出研究生2人次到国外留学开展合作研究。