基于β-内酰胺类兽用拼合物的设计合成与作用机制研究

With the problem of antibiotic resistance and veterinary drug residues become more and more serious, the discovery and development of multiple target compounds and double functions combined antibacterial drugs have become a hot spot of current drug research. Sultamicillin ,as the representative of these drugs, has remarkable curative effect. By using straight chain alkyl, amino, amide or Schiff base group, hybrids of fluoroquinolones for veterinary use only spliced to cephalosporins also for veterinary use only, or antibacterial synergist spliced to widely used penicillin antibiotics in veterinary medicine will be synthesized in this project. Novel veterinary dual compounds with wide antibiotic spectrum and high bioavailability are expected to be discovered , the pharmacology, toxicology, particularly, the mechanisms of drug action of these compounds will be explored . The implementation of this project will not only put forward new ideas for the development of novel veterinary dual antibacterial drugs, but also provide scientific basis for the discovery of new veterinary drugs and other structural modifications.

抗生素耐药性与动物性食品药物残留问题日趋严重，具有多靶点及双重作用的拼合抗菌药物的研究和开发已成为当前新药研究的热点。以舒他西林为代表的双重作用抗菌药已投放人医市场，疗效显著。本项目结合兽医临床及公共卫生要求，设计通过直链烷基、氨基、酰胺基和席夫碱等基团将动物专用氟喹诺酮类拼接到动物专用头孢菌素类上，或将β-内酰胺酶抑制剂、肾排泄抑制剂与兽医广泛使用的青霉素类抗生素进行拼接，获得以β-内酰胺类为基础的新型兽用拼合物；通过对敏感菌、耐药菌的药效及毒理学试验，探讨活性、毒性与引入不同类型药物之间的规律；对高活性、低毒性目标拼合物进行体内代谢与药动学研究，研究出抗菌谱广、对耐药菌有效及药动学特征优良的新型双重作用拼合物，并阐明其兽医药学及药理学作用机制。本项目的实施不仅为兽用新型双重功能抗菌药物的研发提出了新思路，也为其他新兽药的发现和结构修饰提供科学依据，具有重要的理论和实践意义。

抗生素耐药性与动物性食品药物残留问题日趋严重，具有多靶点及双重作用的拼合抗菌药物的研究和开发已成为当前新药研究的热点。本课题借鉴药物拼合原理，设计通过直链烷基、氨基、酰胺基等基团将氟喹诺酮类、β-内酰胺酶抑制剂、肾排泄抑制剂等典型药物及其活性官能团引入到β-内酰胺类化合物侧链中，首次合成了β-内酰胺类-氟喹诺酮类拼合物、β-内酰胺类-β-内酰胺酶抑制剂拼合物、β-内酰胺类-丙磺舒衍生物拼合物等三类共计22个新拼合物，完成了22个新化合物的化学结构分析；测试了拼合物对链球菌、葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌等标准菌株和临床分离菌株的抗菌活性，筛选出的 15个拼合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的有很好的抗菌作用。通过人工胃肠液模型评价了拼合物11（阿莫西林-舒巴坦拼合物），19（阿莫西林-对硝基苯甲酸拼合物）,21（阿莫西林-丙磺舒拼合物）等3个高活性拼合物的体外代谢。开展了拼合物11、19、21的体内代谢及药动学研究，揭示了β-内酰胺类拼合物的体内作用规律，发现以双酯键连接，有利于拼合物在体内定量分解成原型药物；而以酰胺键和胺基拼接能提高拼合物的体内稳定性，其体内作用过程存在两个拼合物前体药协同作用。截至 2020 年 12 月，已发表与本项目研究相关的研究论文 4篇，其中 SCI 论文2篇，申报中国发明专利2项；共培养硕士研究生 4 名，博士研究生1名，其中3名已顺利毕业，取得了较好的社会效益。本课题的顺利实施不仅为β-内酰胺类双重功能兽药的创制提出了理论依据，也为其他新兽药的发现和结构修饰提供借鉴，具有重要理论和实践意义。