基于截短侧耳素类孪兽药的设计合成与活性研究

截短侧耳素(Pleuromutilin)是侧耳菌(Pleurotus mutilus)代谢产生的一种三环双萜类化合物，以其为前体进行结构修饰获得了泰妙林、沃尼妙林等高活性的半合成抗生素。鉴于传统抗生素耐药性问题愈趋严重，新型截短侧耳素类抗生素的寻找成为深度热点。已发现含极性杂环和硫醚修饰C-14侧链的截短侧耳素衍生物普遍具有不同程度的抗菌活性，借鉴药物拼合原理，试验设计通过酯键或席弗碱等将恩诺沙星、阿莫西林、磺胺甲恶唑、磺胺二甲嘧啶及环丙氨嗪等典型药物引入硫醚衍生物中，推测合成新化合物因C-14侧链含有基于硫醚相连的极性和水溶性杂环结构而具高抗菌活性。也期望某些新化合物能够在动物体内重新分解释放出原药而发挥孪药（Twin drug）的双重作用。本项目实施不仅为新型截短侧耳素类高抗菌活性和双重功能药物的创制提出了新思路，也为其他新兽药的发现和结构修饰提供科学依据。研究具有重要理论和实际意义。

截短侧耳素（Pleuromutilin）是侧耳菌（Pleurotus mutilus）代谢产生的一种三环双萜类化合物，以其为前提进行结构修饰获得了泰妙林、沃尼妙林、瑞他妙林等高活性的半合成抗生素。鉴于传统抗生素耐药性问题越趋严重，新型截短侧耳素类抗生素的寻找成为深度热点。已发现极性杂环和硫醚修饰C-14侧链的截短侧耳素衍生物普遍具有不同程度的抗菌活性，本课题借鉴药物拼合原理，试验设计通过酯键、酰胺键或席夫碱等将磺胺类、头孢类、喹诺酮类及环丙氨嗪等典型药物及其活性官能团引入截短侧耳素衍生物的硫醚侧链中，首次合成了截短侧耳素衍生物-磺胺拼合物、截短侧耳素衍生物-氟喹诺酮拼合物、截短侧耳素衍生物-环丙氨嗪拼合物、截短侧耳素衍生物-头孢类拼合物等四个大类共计64个新拼合物，完成了64个新化合物的质谱、核磁氢谱、核磁碳谱、元素分析等化学结构分析。.测试了拼合物对支原体、链球菌、金葡萄球菌等18株病原菌的体外抗菌活性，筛选出14个较高抗菌活性的新型拼合物（MIC范围在2-0.0001μg/ml），尤其1，2，3，13，14，26，37，38等8个拼合物对革兰氏阳性菌和支原体的抑制活性极显著。通过人工疾病模型评价了1，3，37，38等4个高活性拼合物的体内活性，开展了高活性拼合物的药动学及体内代谢研究，测定了药动学参数，分析了药动学特征，拼合物在体内并不稳定，且迅速代谢分解成拼合前体药物，其体内作用过程存在两个拼合物前体药协同作用。已发表研究论文4篇，申请国家发明专利3项，取得了较好的社会效益。.本课题的顺利实施不仅为新型截短侧耳素类高抗菌活性和双重功能兽药的创制提出了新思路，也为其他新兽药的发现和结构修饰提供科学依据。研究具有重要理论和实践意义。