蛋白质磷酸化组学数据的生物信息分析

蛋白质磷酸化是最重要、研究最广泛的共价修饰之一，在各种生物学过程和通路中发挥着不可替代的作用，并可逆的决定了细胞的动力学和可塑性。上游激酶可识别并修饰特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基，而修饰位点能够被上游磷酸酶识别并去磷酸化，磷酸化位点也可以通过形成"对接位点"从而介导蛋白质-蛋白质相互作用。传统的实验学方法研究磷酸化的分子机制和调控机理需要耗费大量的时间、精力和资金。近几年来，基于高通量质谱学技术的磷酸化组学研究已鉴定了大量的磷酸化位点数据。如何从海量的组学数据中预测并分析有用的信息是本项目的关键科学问题。基于已有的研究基础，申请人拟分别设计预测磷酸化位点上游激酶、磷酸酶及相互作用蛋白质的计算方法，构建整合的蛋白质磷酸化组学数据分析流程和计算平台，系统分析已有的磷酸化组学数据，获得有价值的参考信息，将这些研究策略和方法推广到其他修饰组学的数据分析中，并利用实验学的方法予以部分验证。

蛋白质磷酸化是最重要、研究最广泛的翻译后修饰之一，在各种生物学过程和通路中发挥着不可替代的作用，并可逆的决定了细胞的动力学和可塑性。上游激酶可识别并修饰特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基，而修饰位点能够被上游磷酸酶识别并去磷酸化，磷酸化位点也可以通过形成"对接位点"从而介导蛋白质-蛋白质相互作用。传统的实验学方法研究磷酸化的分子机制和调控机理需要耗费大量的时间、精力和资金。近年来，基于高通量质谱学技术的磷酸化组学研究已鉴定了大量的磷酸化位点数据。如何从海量的组学数据中预测并分析有用的信息是本项目的关键科学问题。本项目的主要研究成果包括三个方面：1) 磷酸化及其他修饰数据的资源整合与数据库构建。通过文献检索与计算分析，我们分别构建了真核生物蛋白质激酶和磷酸酶数据库EKPD，泛素超家族酶数据库UUCD，中体、中心体、动点、端粒和纺锤体相关蛋白质及修饰数据库MiCroKiTS，以及原核磷酸化蛋白质数据库dbPSP；2) 修饰底物及位点预测和分析工具设计。基于已有的研究从基础，我们首先设计了激酶特异性磷酸化底物和位点的预测算法，并系统模拟和分析了磷酸化调控网络。此外，我们设计了泛素酶复合物ACP/C底物识别位点的预测工具，MHC绑定位点的计算预测工具，以及生物序列展示与可视化软件IBS。3) 磷酸化蛋白质组数据分析与实验验证。结合生物信息学分析与实验方法，我们分析了激酶家族Plk介导的磷酸化调控机制，基于小鼠睾丸磷酸化蛋白质组模拟了激酶-底物磷酸化网络，并系统预测了重构磷酸化信号网络进而影响人类癌症易感性的遗传变异。本项目计划发表SCI论文5~6 篇，获颁计算机软件著作权登记证书2~3项。实际共发表20篇标注资助的SCI论文，其中通讯或共同通讯作者论文17篇，包括Nucleic Acids Research 5篇，Briefings in Bioinformatics 1篇，Journal of Molecular Cell Biology 1篇，Molecular & Cellular Proteomics 2篇，计算机软件著作权登记证书5项。2013年获中国科学报社与Elsevier“青年科学之星铜奖”，2015年获科技部与盖茨基金会联合颁发的“大挑战2015•青年科学家”，培养博士4人，硕士2人，参加国内外学术会议22次，撰写数百篇科普类博文。