遗传变异和突变影响蛋白质共价修饰的生物信息学分析

We are entering the era of personalized genomics as breakthroughs in the next-generation sequencing (NGS) technology have made it possible to sequence or genotype an individual person in an efficient, rapid and accurate manner. It is generally believed that various genetic variations and mutations on DNA sequences can largely determine the human polymorphisms and the differences in susceptibility to diseases, and be implicated in the development of diseases and cancers. Dissection of the regulatory roles of genetic variations and mutations by influencing important biological functions and rewiring key pathways and networks has emerged to be a great challenge in the cutting-edge field of life science. In contrast with previous studies, we believe that non-synonymous genetic variations and mutations can also influence biological functions by altering the states of protein covalent modifications (PCMs). Based on our previous analyses, we will firstly collect experimentally identified substrates and sites for fifteen types of well-known PCMs. We will design and refine the algorithm for the prediction of PMC sites in proteins. Also, our major aim is the development of new computational strategies to predict the possibility and type that a genetic variation or mutation can change PCM status. The associated software packages will be constructed. Furthermore, systematic analysis of human genetic variations and mutations that can influence 4 to 5 types of PCMs will be carried out, while an integrated online data resource will be established for both computationalists and experimentalists. Finally, both in vitro and in vivo experiments will be performed to validate a number of predicted hits. We anticipate the progresses in this project can generate useful information for further experimental consideration.

随着下一代测序技术的迅猛发展，快速、准确获得单个人类基因组的全部信息已不再困难，生命科学与医学研究正进入"个性化基因组"时代。主流的观点认为改变DNA碱基的遗传变异和突变是决定人群多样性和易感性，以及疾病和癌症发生、发展的主要因素。揭示遗传变异和突变影响生物学功能、通路和网络的分子机制，是当前生命科学与医学领域的重大挑战。申请人认为，非同义遗传变异和突变可通过改变蛋白质共价修饰的状态影响关键生物学功能。本项目拟基于已有的研究基础，收集15种常见共价修饰的已知底物和位点数据，设计并完善共价修饰位点预测算法并构建相应的计算软件，重点设计预测遗传变异和突变影响共价修饰的概率和方式的计算方法并构建相应软件，系统分析和比较人类遗传变异和突变对4至5种常见共价修饰的影响，构建整合的在线数据平台，并利用实验学的方法验证计算的准确性。本项目的成果将为进一步的实验研究提供重要的参考信息。

人类遗传变异和突变通过改变关键位置氨基酸的组成，可影响蛋白质共价修饰的状态，重排生物学通路和网络，可能影响人群对疾病的易感性，并参与疾病和癌症的发生、发展过程。遗传变异和突变如何影响并改变蛋白质的共价修饰状态是本项目的关键科学问题。本项目的主要研究成果包括四个部分：1）蛋白质磷酸化及赖氨酸修饰数据的资源整合与数据库构建。我们构建了真核生物蛋白质激酶和磷酸酶数据库，原核与真核磷酸化蛋白质系列数据库，泛素超家族酶数据库，蛋白质赖氨酸修饰整合数据库，以及真核生物组蛋白修饰与调控因子的数据库。2）共价修饰位点预测和生物序列、表达大数据分析工具设计。我们设计了蛋白质甲基类型特异性位点预测工具，组蛋白乙酰转移酶特异性位点预测工具，SUMO化修饰位点及非共价相互作用模体的计算预测软件，以及生物大数据展示与可视化系列软件。3）人类遗传变异和突变影响磷酸化的系统预测与共价修饰组学数据分析。我们开展了遗传变异重构磷酸化信号网络进而影响癌症的易感性的系统分析，小鼠睾丸磷酸化蛋白质组及激酶-底物磷酸化网络的系统分析，以及酪氨酸修饰“原位相互影响”的系统分析。4）修饰调控的重要生物学过程相关数据库开发。我们构建了中体、中心体、动点、端粒和纺锤体相关蛋白质数据整合，和真核生物昼夜节律基因及修饰信息整合数据库构建。计划发表SCI 论文5~6 篇，获颁计算机软件著作权登记证书2~3 项。实际发表标注资助的SCI论文23篇，其中通讯或共同通讯作者论文20篇，包括Nucleic Acids Research 7篇，Briefings in Bioinformatics 1篇，Journal of Molecular Cell Biology 1篇，Molecular & Cellular Proteomics 1篇，获颁计算机软件著作权登记证书4项。2013年获中国科学报社与Elsevier“青年科学之星铜奖”，2015年获科技部与盖茨基金会联合颁发的“大挑战2015•青年科学家”，培养博士6人，硕士1人，在国际会议上作特邀报告6次。