新型F-18标记香豆素衍生物PET探针的研制及靶向Alzheimer's Disease 斑块显像研究

筛选高特异性靶向β淀粉样蛋白斑块的PET分子探针是当前早期诊断阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)和疗效监测的焦点之一。香豆素是我国天然药物黑香豆及香蛇鞭菊的主要有效成分，本研究前期在香豆素衍生物库中筛选出了先导化合物，该化合物能穿过血脑屏障并同AD转基因模型鼠脑中的β淀粉样蛋白斑块有较强特异性结合，初步动物PET显像证明该分子探针在早老痴呆模型鼠脑区摄取明显增加。本研究拟在此基础上对该分子探针的体内生物学行为进行详细研究，包括分子探针的冷合成、体外受体结合实验、F-18放射性标记、探针的体外和体内代谢稳定性、正常小鼠体内的分布、脑内各组织的分布、早老痴呆和转基因痴呆模型鼠的PET/CT影像学特征、药代动力学行为以及分子动力学模拟计算等。本研究可为AD的早期诊断和疗效评估等提供重要理论参考依据；同时，对研发具有中国特色的正电子放射性药物也有一定的探索意义。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，在老年人口中的患病比例尤其高，根据AD患病的规律和我国的人口基数及老龄化的速度，我国必将成为世界AD患病大国。迄今为止，AD确诊的“金标准”是通过患者去世后脑组织切片发现老年斑senile plaques (SPs)、神经纤维缠结neurofibrillary tangles (NFTs) 和海马神经元的死亡，全球均无可靠的办法使AD病人得到早期确诊和治疗。AD的形成和发展是β-淀粉样蛋白(β-amyloidprotein， Aβ) 产生增多和异常聚集的结果，其中主要是Aβ1-42，Aβ1-40增多，随后聚集形成淀粉样蛋白纤维，以及老年斑等特征。目前广泛认为利用靶向Aβ的放射性配基进行正电子断层显像(Positron Emission Tomograph, PET) 是最适宜的AD早期确诊手段。我国天然药物有效成分具有多样性、新颖性及特殊生物活性等诸多特点，是我国新药研发的重要源泉。本实验以香豆素为母体，利用组合化学等高通量药物筛选手段从香豆素衍生物库中筛选出了先导化合物RJNM22，体外荧光染色实验证明该化合物能特异靶向A纤维(A纤维由多肽A1-42聚集形成)。通过转基因PS1-APP AD模型鼠的脑组织荧光染色实验，发现该先导化合物能穿过血脑屏障并特异性靶向淀粉样蛋白沉淀，该化合物能靶向淀粉样蛋白斑块，在大脑皮层和白质的背景很低。放射性自显影实验显示该标记物同AD患者脑切片病理改变区海马，颞叶区有明显特异性结合，而同正常患者脑切片无结合。受试动物经尾静脉注射放射性１８Ｆ－ＲＪＮＭ２２后行动态ＰＥＴ扫描２小时，显像表明该化合物能顺利穿透血脑屏障，并在２０分钟内从脑区快速清除。