新型代谢类多靶向PET分子探针的研制及其在肿瘤代谢显像中的应用研究

As the limitations of the applications of 18F-FDG PET in the diagnosis of some tumors and the differentiation of tumor and inflammation.Due to the biodiversity of cancer itself, the single-target probe imaging can't reflect the actual physiological state of the tumor, scientists have been attempting to increase the efficiency of tumor diagnosis using the multi-targeted peptide probes without increasing the radiation dose. But the development of the multi-targeted molecular probe for imaging metabolism has not been widely carried out. In view of the malignant proliferation of cancer cells with much more glucose and amino acids as energy substances and the high expression of the corresponding transporters in cancer cell membrane, this study would develop N-C1-glycosamine derivatives with the functional group of 18F-FDG as new PET molecular probes to target both glucose transporter and amino acid transporter. 18F-Fluorodeoxyglycosylamines were prepared by the condensation reaction between 18F-FDG and amino acids, and both the in vitro cell uptake characteristics and mechanism of these probes and the in vivo PET imaging in various animal models would be performed in comparison of 18F-FDG. And the feasibility of 18F-Fluorodeoxyglycosylamines in tumor PET imaging is comprehensively assessed in combining with the pathology and immunohistochemistry results. And the findings of this project would be very significant to prepare the new multi-targeted PET probes, to improve the efficiency of targeting tumor and to develop the new methods of radiolabelling amino acids.

18F-FDG在部分肿瘤诊断及与炎症的鉴别诊断等方面存在一定局限性，但由于肿瘤自身的生物多样性，单靶点分子探针常无法反映肿瘤真实的生理状态。国内外学者已尝试研究受体类多靶点PET分子探针来提高诊断效能，同时避免不同分子探针显像所致的额外辐射，但对能量物质代谢类多靶点分子探针的研究尚未广泛开展。鉴于肿瘤细胞的恶性增殖对葡萄糖和氨基酸等能量物质的高代谢和相应转运体在肿瘤细胞膜上的高表达，本研究拟研制与葡萄糖转运体和氨基酸转运体均可特异作用并保留18F-FDG有效功能基团的代谢类N-糖基胺类PET分子探针开展该类分子探针的体外细胞摄取特性和摄取机制的研究，用多种模型动物PET显像，比较其与18F-FDG在活体内的生物分布和不同肿瘤的摄取差异，结合病理结果综合评估其用于肿瘤PET显像的可行性。本研究将对代谢类多靶点PET分子探针的研制、提高肿瘤的诊断效能和氨基酸核素标记新方法的开发具有重要意义。

氨基酸代谢PET显像为18F-FDG PET显像在脑肿瘤、前列腺癌、高分化肝癌、肿瘤与炎症鉴别诊断等方面提供了重要补充。为了提高肿瘤诊断多次PET诊断可能因高辐射剂量带来的潜在危害，通过使用多重靶向显像可提高对肿瘤组织的靶向性，开发可用于多重代谢PET显像探针具有重要的意义。将两种底物分子经化学键联合形成新的化学分子，同时保留原有底物分子的有效功能基团，在药物设计及分子影像领域已有成功的应用。基于恶性肿瘤具有高能量和高营养的代谢需求，对氨基酸和葡萄糖的高代谢已经是肿瘤细胞标志性的代谢特征。通过分子设计实现可实现葡萄糖转运和氨基酸转运双重转运特性的代谢底物，将会成为研制新型代谢PET分子探针的新的思路。本项目以18F-FDG为标记辅基，通过与对氨基苯丙氨酸进行脱水缩合反应，得到了N-18F-氟代-脱氧葡糖基对氨基苯丙氨酸胺（18F-FDGly-NH-Phe），进一步确定了该分子探针的细胞摄取机制，并使用多种肿瘤模型及炎症模型，评估了该分子探针用于肿瘤诊断及肿瘤与炎症的鉴别诊断的能力。初步的实验结果表明：采用美拉德反应经阿玛多利重排反应可以实现18F-FDG与对氨基苯丙氨酸的缩合，一步法反应得到N-18F-氟代-脱氧葡糖基对氨基苯丙氨酸胺（18F-FDGly-NH-Phe）。18F-FDGly-NH-Phe在生理pH条件具有很好的稳定性，同时细胞摄取已经证实具有双重转运特性，且具有很好的肿瘤诊断及与炎症的鉴别诊断能力，代谢研究提示在肿瘤处受肿瘤弱酸性的影响发生分子解离，确定肿瘤内的代谢物为18F-FDG的代谢物，活体内应用提示18F-FDGly-NH-Phe具有典型的氨基酸代谢特征，对该分子探针进一步的药理研究将是新的研究方向。。本项目还利用19F-氟代-脱氧葡萄糖分子结构中的醛基易于氨氧基形成肟的反应，成功制备了18F-氟代-脱氧葡糖氨氧乙酰谷氨酰胺（18F-FDGly-NHO-Gln），初步的实验结果显示具有一定的肿瘤摄取特性。本项目证实利用成熟的化学反应可实现以18F-FDG为标记辅基用于多种小分子核素标记方法的可行性，对进一步研究和筛选各种氨基酸提供了新的研究思路和方法。