新型氟-18标记的哒嗪酮类心肌灌注显像剂的研制及PET显像实验研究

PET myocardial perfusion imaging (MPI) provides certain advantages, including higher spatial and temporal resolution, improved attenuation correction, and the capability to perform quantitative measurements of blood flow. 18F labeled MPI agents have longer radioactive half-life, leading to better practicality in clinic. However, the reported PET MPI agents still have obvious shortages, such as low radiochemical yield, slow rate of liver clearance, and unstability in water. It's necessary to develop better MPI agents. Herein we design novel 18F labeled pyridazinone analogues [18F]FoPPn (n=1-3) as MPI agents. The characteristic of the structure is choosing ortho-phenyl group as a major part of sidechain. We use OTs group as a leaving group to raise radiochemical yield, lead-in PEGs to accelerate liver clearance, and use benzyl group to improve water stability. We study their distribution in mice to find the best labeled compound. Then we study PET images of the best compoud in normal Chinese mine-swine, or Chinese mini-swine with acute myocardial infarction or chronic ischemia. By those assessments, we develop berrer PET MPI agents under own intellectual property.

PET心肌灌注显像具有空间、时间分辨率高，能进行组织衰减校正和绝对定量心肌血流量等优点，18F标记的心肌灌注显像剂半衰期较长，较82Rb、[13N]NH3等具有更好的临床实用性。国外已有的18F标记的心肌灌注显像剂存在放射化学产率低、肝清除速率较慢、水溶液稳定性不佳等缺点，尚无法满足临床需求。本课题设计制备新型的18F标记的哒嗪酮类心肌灌注显像剂[18F]FoPPn（n=1-3），其结构特征是将邻位取代的苯环作为侧链主体结构。我们采用18F取代OTs基团的标记方法提高产率，引入PEG链以加快显像剂的肝清除速率，利用结构更稳定的苄基以提高显像剂的稳定性，同时进行[18F]FoPPn（n=1-3）的生物分布研究，从中筛选出化学生物性能最理想的标记物进行正常、急性心梗或慢性缺血的动物模型的PET显像研究，制备出性能优于国际同类显像剂，具有我国自主知识产权的的PET心肌灌注显像剂。

PET心肌灌注显像具有空间、时间分辨率高，能进行组织衰减校正和绝对定量心肌血流量等优点，18F标记的心肌灌注显像剂半衰期较长，较82Rb、[13N]NH3等具有更好的临床实用性。国外已有的18F标记的心肌灌注显像剂存在放射化学产率低、肝清除速率较慢、水溶液稳定性不佳等缺点，尚无法满足临床需求。本课题设计制备新型的18F标记的哒嗪酮类心肌灌注显像剂[18F]FmPPn（n=1-3），其结构特征是将间位取代的苯环作为侧链主体结构。我们采用18F取代OTs基团的标记方法提高产率，引入PEG链以加快显像剂的肝清除速率，利用结构更稳定的苄基以提高显像剂的稳定性，同时进行[18F]FmPPn（n=1-3）的生物分布研究。从中筛选出了化学生物性能最理想的标记物[18F]FmPP2进行小鼠、大鼠的microPET显像和正常、急性心梗或慢性缺血的中华小型猪模型的PET显像研究。从目前的实验结果来看，[18F]FmPP2表现出较好的生物性能和稳定性，与现有大多数心肌灌注PET显像药物相比，具有明显优势，具有进一步研究的价值。