铼-188-n(BSA)-VEGI-FA复合纳米靶向载药体系的构建及协同杀伤肿瘤细胞的实验研究

The whole process of tumor growth, local infiltration and metastasis depend on the generation of new blood vessels. Anti-angiogenesis is one of the most hotspots in the field of tumor biological therapy. However, those agents used in pre-clinic have some defects such as poor targeting property, low concentration in the focal areas and side effects. In this project, we intend to build a novel nanoparticle capsule carrying system, which is surface introduced by VEGI and FA. We radiolabel this system with 188Re further, to get a new radiopharmaceutical, 188Re-n( BSA)-VEGI-FA, which conjugated two target molecules and a therapeutic radionuclide. The application of protein nano-capsulation and two targeting molecules mediated the delivery characteristics in vivo and improved the drug concentration and affinity in the target area. At the same time, 188Re induced apoptosis of tumor vascular endothelial cell and tumor cells by the internal radiation effect. This synergy mechanism needs relatively small doses drug to achieve the purpose of killing the tumor cells. This project not only opened up new ideas for modern tumor treatment, but also explored experimental basis to develop more anti-tumor vascular drugs.

肿瘤的生长、局部浸润与转移均依赖于新生血管的形成，抗血管生长治疗是目前肿瘤生物治疗研究领域的热点之一。然而，目前的抗血管生长制剂存在靶向性差、病灶部位浓度低及毒副作用大等缺陷。本项目拟构建以血管内皮生长因子VEGI和叶酸为靶向分子的白蛋白纳米胶囊载运体系，并对其进行治疗核素铼-188的标记，获得一种新型放射性纳米靶向药物188Re-n (BSA)-VEGI-FA。蛋白纳米胶囊介导的肿瘤靶向给药及双靶点的特性，改善体内药代动力学行为，提高药物在靶区的浓度及亲和力，同时铼-188对肿瘤血管内皮细胞和肿瘤细胞的内照射可诱发细胞凋亡。这种协同杀伤肿瘤的机制可以最小剂量的药物达到诱发肿瘤消退的目标。本项目的顺利实施不仅能为现代肿瘤治疗开辟新的思路，而且将为研发多靶向抗肿瘤新生血管的放射性纳米药物探索实验基础。

肿瘤的生长、局部浸润与转移均依赖于新生血管的形成，抗血管生长治疗是目前肿瘤生物治疗研究领域的热点之一。然而，目前的抗血管生长制剂存在靶向性差、病灶部位浓度低及毒副作用大等缺陷。本项目拟构建以血管内皮生长因子VEGI和叶酸为靶向分子的白蛋白纳米胶囊载运体系，并对其进行治疗核素188Re的标记，获得一种新型放射性纳米靶向药物1188Re-n(BSA)-FA-VEGI。具有蛋白纳米胶囊介导的肿瘤靶向给药及双靶点的特性，改善体内药代动力学行为，提高药物在靶区的浓度及亲和力，同时188Re对肿瘤血管内皮细胞和肿瘤细胞的内照射可诱发细胞凋亡。这种协同杀伤肿瘤的机制可以最小剂量的药物达到诱发肿瘤消退的目标。本项目的顺利实施不仅能为现代肿瘤治疗开辟新的思路，而且将为研发多靶向抗肿瘤新生血管的放射性纳米药物探索实验基础。尽管前期我们已成功合成188Re-n(BSA)-FA-VEGI纳米载药体系，但是后续受疫情影响无法继续获得188Re，而n(BSA)-FA-VEGI纳米载药体系难以标记其他的治疗性核素，因此我们重新设计了一种针对恶性肿瘤的纳米载药体系。未分化型甲状腺癌（ATC）是甲状腺未分化癌发生的一个阶段。这类肿瘤无法摄碘，且对放化疗不敏感，预后极差，是临床上亟待解决的问题。我们从ATC人组织标本出发，发现ATC普遍高表达CD44，因此我们选择HA为靶向分子成功构建纳米载体，可将Prima-1和131I/125I投递至ATC细胞，克服了ATC细胞无法摄碘的问题。尽管我们验证了131I/125I-Prima-1@PEI-HA-Tyr在活体荷瘤鼠体内的治疗作用与长循环功能，证明了该纳米载药体系可作为诊疗一体化的工具，且具有较高的安全性，或许具有一定的临床应用前景。但是该纳米载药体系并不能实现ATC肿瘤的特异性摄取。因此，寻找特异性的投递靶点仍然是极为有意义的。此外，肝脾等器官大量聚集的问题，会使得其接受过度的辐射，长期可能会造成一定的放射性损伤。这类关键性的问题值得我们关注，并在更深入的研究中解决这些问题，为相关纳米载药体系在ATC的临床应用中提供更可靠的科学研究支持