Toll样受体与骨形成蛋白信号通路的交互作用在代谢综合征血管病变过程中的作用及其机制

Endothelial dysfunction associated with metabolic disorder and oxidative stress is the key pathological initiator of cardiovascular complications in metabolic syndrome. Emerging evidence shows that activation of the Toll-like receptors (TLR), in particular TLR4, a key component of the innate immune response, plays an important role in the pathogenesis of vascular inflammation in atherosclerosis while bone morphogenic protein-4 (BMP4) also participates in endothelial dysfunction in hypertension and diabetes and in the development of atherosclerosis related to disturbed flow. Our preliminary results suggest a close functional link between the TLR4 and BMP4-Smad signaling pathways. This proposed study will therefore examine a key unsolved scientific question how the signaling crosstalk between TLR4 and BMP4-Smad mediates endothelial dysfunction, vascular inflammation and remodeling, and the development of atherosclerosis associated with disturbed flow. Specifically, we will examine the following two inter-related hypotheses: (1) TLR4 activation is critical for initiation and progression of endothelial dysfunction and structural abnormality of arteries in diabetes, obesity and hypertension; (2) the crosstalk between TLR4 and BMP4-Smad pathways mediates endothelial dysfunction and induces vascular remodeling. Elucidation of the pathological importance of this interaction will definitely help identify novel cellular mechanisms underpinning vascular complications in metabolic syndrome and provide new molecular targets for therapeutic intervention.

代谢综合征血管病变的危害巨大，尤其是血管内皮稳态的失调是其主要病理生理环节。代谢异常及炎症应激是关键细胞事件。然而，代谢紊乱和炎症应激如何导致内皮功能紊乱的分子机制亟待阐明。我们近期研究提示：Toll样受体（TLR）以及骨形成蛋白（BMP）通路的相互作用可能作为偶联代谢、炎症与血流动力学信号的关键整合节点，从而介导了内皮功能失调及血管病变。我们将研究：1）TLR4激活对糖尿病内皮功能障碍发生发展的作用以及与炎症应激的关系；在此通路中起关键作用的转录因子与效应分子；2）TLR4与BMP4相互作用的分子机制与关键作用靶点；以及在代谢综合征血管病变中，TLR4与BMP4对调节血管微环境与不同细胞间相互作用的影响。

代谢综合征血管病变的危害巨大，尤其是血管内皮稳态的失调是其主要病理生理环节。代谢异常及炎症应激是关键细胞事件。然而，代谢紊乱和炎症应激如何导致内皮功能紊乱的分子机制亟待阐明。新的研究表明，先天免疫应答的关键组分-Toll样受体（TLR），特别是TLR4，在动脉粥样硬化中的血管炎症的发病中起重要作用；同时骨形态发生蛋白-4（BMP4）也参与高血压和糖尿病导致的内皮功能障碍以及与紊流相关的动脉粥样硬化的发病过程。 我们在血管内皮功能障碍的病理过程做出了以下新发现。 （1）TLR4在紊流诱导的内皮炎症中发挥不可或缺的作用。在紊流条件下，内源TLR4被FN-EDA激活，参与血管炎症反应。此过程在动脉粥样化形成的起始阶段起关键作用。 （2）PDGF-AA损害内皮依赖性血管舒张， PDGF-AA通过SMAD1 / 5-和SMAD4依赖性机制介导BMP4对内皮细胞功能的损伤。 （3）BMP-4-或糖尿病介导的内皮功能障碍有一部分是通过蛋白质羰基化触发，抑制介导这些反应的蛋白可缓解糖尿病血管病变，可为治疗糖尿病血管病变提供替代疗法。 （4）整合素-Gα13-RhoA-YAP通路有希望成为动脉粥样硬化药物研发的新靶点。 （5）PPARδ介导抑制内质网应激，一定程度上揭示了运动有益于血管健康的机理，并为治疗糖尿病血管病变提供潜在靶点。 （6）miR-200c是糖尿病内皮功能障碍的新介质，并且抑制miR-200c可挽救糖尿病小鼠的内皮功能。 这些新的发现表明miR-200c可作为糖尿病血管并发症的新药研发靶点。 （7）内源性ACE2-Ang（1-7）激活或ACE2过表达可增加一氧化氮生物利用度和抑制氧化应激，进而维持糖尿病小鼠的内皮功能，表明ACE2-Ang（1-7）通路激活对糖尿病性血管病变有潜在的治疗价值。 （8）HO-1诱导的糖尿病小鼠内皮功能恢复最可能由胆红素介导，其通过Akt / eNOS / NO级联反应来改善NO的生物利用度。这些研究表明胆红素可作为糖尿病血管病变临床干预的潜在治疗靶点。