新型吡咯并噻唑烷类DNA靶向小分子的设计、合成及抗肿瘤活性研究

The development of DNA-targeting molecules is one of the effective strategies to improve the therapeutic effect and safety of anti-tumor agents. According to the characteristics of DNA minor groove and the result of molecular docking and virtual screening, three series of target compounds were designed by combining the 1,3-dihydropyrrolo[1,2-c]thiazole rigid chromosphere, active methylene and different dithiocarbamates flexible chains. Comprehensive studies of structure-activity relationship will be carried out. The specific binding of targeting molecules to DNA minor groove is expected to be improved by synergistic effect of multiple binding modes of these active moieties with DNA. Thus, DNA targeting molecules with high efficiency and low toxicity might be obtained. The binding modes of target molecules to DNA and their anti-tumor mechanism will also be preliminary studied.

开发针对肿瘤细胞DNA的靶向分子是提高抗肿瘤药物安全性和治疗效果的最佳途径之一。本项目根据DNA小沟区的结构特点和分子对接虚拟筛选结果，拟将1,3-二氢吡咯并[1,2-c]噻唑刚性发色团，通过活泼亚甲基与不同的氨基二硫代甲酸酯柔性链融合，制备三个系列目标化合物，全面考察不同活性位点对抗肿瘤活性的影响。希望通过这些结构单元与DNA链之间多种结合方式的协同作用，增加目标分子与DNA小沟区的特异性结合，以期获得高效、低毒的DNA靶向分子，并初步研究该类化合物与DNA的作用方式及抗肿瘤作用机制。

抗肿瘤药物的研发是一项迫切需要解决的社会和科技问题。近年来由于高效、低毒等特点，氨基二硫代甲酸酯类化合物作为一类有效的化学防癌、抗癌化合物备受关注。本项目重点探索了丁烯内酯类，苯并五元杂环类的氨基二硫代甲酸酯和苯并噻唑硫脲类化合物对抗真菌或抗肿瘤活性的影响，通过构效关系研究，筛选出有进一步研究价值候选化合物1个，为新药研究开发奠定基础。另外，我们还研究了二苯乙烯类衍生物对LSD1的抑制活性，结果表明大部分该类化合物对LSD1表现出优秀的抑制活性，通过分子对接证明筛选的候选化合物是通过氢键、芳香-H作用，电子效应和疏水作用和LSD1形成稳定的键合物。以上研究为获得高效、低毒的抗肿瘤药物奠定了良好的基础。