含氟取代(亚)磺酰基杂环衍生物的设计合成与生物活性研究

Diseases in agriculture are seriously threat to food production in China,which has become the scientific and realistic subject that need to be solved and researched in current agriculture. In this background, the current work will focus on the synthesis and biological activity of novel heterocyclic compounds with fluorine-contained sulfinyl/sulfonyl groups, several type of novel sulfinyl/sulfonyl heterocyclic compounds will be designed and synthesized through construction of heterocyclic thiol and intruduction of fluorine-contained sulfinyl and sulfonyl, the synthetic method of them will be studied, bioactivity of these compounds will be evaluated, and the quantitative structure activity relationship (QSAR) will also be discussed to summarize the structural features for the high active compounds, the active spectrum of high active compounds will be investigated. Moreover, potential targets of active compounds will be explored, and the mode of action between targets and small molecules will also be attempted to establish using ITC, SPR and molecular simulation techniques . The target of this project is to find high active leading compounds, which is signicant for the discovery of new pesticides, prevention and control of agricultural diseases.

近年来，农作物病害严重威胁着我国粮食生产，已成为当前农业行业中必须解决和攻关的科学问题和现实课题。在这样的背景下,本项目以含氟磺酰基杂环化合物为研究对象，通过构建含巯基的杂环化合物，并引入含氟磺酰基及亚磺酰基活性结构，设计合成新型含氟(亚)磺酰基杂环化合物，研究它们的合成方法，测试化合物对多种农作物病害的生物活性，进行定量构效关系分析，建立QSAR方程，总结具备高生物活性化合物的结构特征，并针对高活性化合物开展扩大活性谱研究，探索活性化合物的潜在靶标，并在此基础上利用ITC(等温滴定量热技术)、SPR(表面等离子共振技术)及分子模拟等技术尝试建立潜在靶标与活性小分子间的作用模型。本项目旨在发现高杀菌活性先导化合物，对于新农药创制和农业重要病害的防治具有重要意义。

本项目围绕含氟取代的(亚)磺酰基类杂环化合物的设计合成、生物活性、构效关系及作用机制开展新农药的研究工作。取得以下创新性结果。. (1).发展了合成含磺酰结构的杀菌剂乙蒜素的清洁工艺并实现了产业化生产和登记；(2).设计合成了12个系列共345个结构新颖的含氟、（亚）磺酰基及噁二唑等结构的衍生物，发现了10余个具有良好杀虫、抗菌及抗植物病毒活性的化合物;(3).化合物GZU-YSS-160002, GZU-YSS-160003, GZU-YSS-160004, GZU-YSS-160008等含磺酰基结构的衍生物及含氟吡啶衍生物A5、A7、A9、A18、A22、A23、B17、B20、B22等可作为优良的抗细菌先导化合物进一步优化；(4).以肉桂酸为先导化合物，开展了新型1,3,4-噁二唑磺酰基类衍生物的合成生物活性以及定量构效关系研究，建立了具有良好预测能力的CoMFA及CoMSIA模型，为该类化合物的研究奠定了基础，筛选到了对水稻白叶枯病以及水稻细菌性条纹叶斑病具有优异的抗菌活性的化合物5r和5t，有望作为抗菌先导及候选化合物；(5).筛选到了具有优异抗病毒活性杂环化合物GZU-W1779 及GZU-W1781，发现GZU-W1779、GZU-W1781可与TMV-CP亚基相互作用的关键残基结合，从而阻止病毒粒子的自组装，进而起到抗植物病毒活性；(6).开展了含氟的二硫醚类衍生物“氟苄硫缩诱醚”（含氟磺酰基衍生物）的登记前期工作； (7).发展了有机胺催化活化α,β-不饱和亚胺的远程γ-C构建β-氨基酸衍生物的方法，为相关农药活性化合物的研究奠定良好的基础。. 总之，通过研究，相关工作在Angew. Chem. Int. Ed., J. Org. Chem.，Chemical Papers，Monatshefte für Chemie，Heterocycles发表标注基金号的SCI 收录论文15 篇，申请专利6项，授权中国专利3项，参加国内国际本学科领域的会议18次（国际会议报告3次）。作为主要负责人之一，参与举办会议6次（国际会议2次）。培养了4名研究生和11名本科毕业生，主持人于2016年12月晋升为教授，2019年1月入选贵州大学青年英才。