Dystroglycan缺陷致肌营养不良相关心肌病变的细胞与分子机制研究

肌营养不良合并相关心肌病变在临床上是一类严重疾病。具有Dystrophin Glycoprotein Complex（DGC)遗传缺陷的肌营养不良病人70-90%并发心血管疾病，最终死于心力衰竭的比例多达20%。本课题的研究重心将探讨DGC核心蛋白Dystroglycan（DG）缺陷导致的与肌营养不良相关的心肌病变的发生机制。DG是DGC的核心跨膜蛋白，其两个亚单位分别连接细胞外基质laminin与细胞内的dystrophin，此连锁上的任一环节发生突变，都会产生相应的临床表型。本课题的工作假设为心肌细胞膜蛋白与细胞外基质的机械性与非机械性连接的破坏是直接引发肌营养不良相关心肌病变的主要机制。利用心肌组织特异性DG基因敲除小鼠模型，使用在体和离体实验研究方法，研究心肌组织特异性DG缺陷影响心肌细胞结构与功能改变致肌营养不良相关心肌病变发生的细胞分子机制。

心肌疾病是心血管系统疾患一类重要的疾病类型，其发病的实质即包括先天继承的或后天习得的致病因素导致心肌细胞的结构与功能改变，从而影响整个心脏结构与功能变化，重者产生心律失常、心力衰竭等，预后不良者短期内死于致命性心律失常以及不可逆心力衰竭终末阶段。神经肌肉疾病如Duchenne型肌营养不良可伴发扩张型心肌病，从发生机制来看，Dystrophin的完全缺失导致Duchenne型肌营养不良，Dystrophin是抗肌萎缩蛋白糖蛋白复合物（Dystrophin Glycoprotein Complex，DGC）的重要组份之一，提示此复合物的其他组份也可能在肌营养不良的骨骼肌和心肌病变中扮演重要角色。该课题选取DGC的另一重要组份其核心蛋白Dystroglycan作为研究的契入点，研究Dystroglycan相关的上下游信息转导通路参与肌营养不良发病的机制问题。. 钙调蛋白/钙调蛋白抑制蛋白（Calpain/Calpastatin）是心肌细胞存活信号转导途径上可能参与其中的蛋白水解酶系统，有研究表明，Calpain参与了心肌炎心肌细胞的损伤过程，推测其抑制蛋白Calpastatin可能会在心肌细胞损伤修复过程中起到积极的有益的作用，从而可能为心肌疾病包括肌营养不良性心肌病在内的心肌疾病的治疗提供潜在的治疗新策略。. 目前，大量研究表明，作为钙敏感的信号物质, calpain与心肌病变关系密切。我们知道，参与高血压、缺血性心脏病、心肌病等导致的心功能不全的两大系统激活，包括RAAS系统及交感神经系统的激活。因此，我们基于以上研究背景， 并结合研究者的前期研究工作，以及得到的一些令人鼓舞的研究结果，提出了工作假设：过表达高水平的钙蛋白酶抑制蛋白会减轻DG破坏诱导的心肌病变程度，为临床替代治疗提供一个可能的新策略。. 截至目前，本课题基本完成并获得了预期研究结果，DG在心肌细胞的组织特异性破坏使得心肌细胞对心肌负荷的敏感性增加而易损，足以引发心肌病变；心肌组织特异性DG缺陷引发的肌营养不良相关性心肌病变的发病机制主要为通过影响心肌细胞存活信号转导途径和心肌细胞的基质组装而使心肌细胞与细胞外基质之间的机械的与非机械的连接遭到破坏；过表达高水平的钙蛋白酶抑制蛋白会减轻DG破坏诱导的心肌病变程度，为临床替代治疗提供一个可能的新策略。