慢性应激调控HMGB1出核及氧化还原状态导致抑郁症的作用机制研究

Great progress has been made for inflammatory depression. However, some problems appear clinically aiming at early-phase inflammatory mediators. This indicates that there exist other mechanisms. High-mobility group box-1(HMGB1) is late-phase cytokine. It is becoming widely hot in the fields related with immune diseases, but not depression. The redox-state of HMGB1 varied with diseases. Our latest study has found the role of HMGB1 in depression, but not the mechanisms. This study will focus on the role, signal transduction and modulating mechanism of releasing and redox-state of HMGB1 in chronic-stress-induced depression. The study involves chronic-stress-depression model, recombinant HMGB1 administration, and brain slices stimulation. The study focuses on our hypothesis “chronic stress regulates the releasing and redox-state of HMGB1 through ROS, which activates the kynurenine pathway contributing to depression”. Double immunofluorescence localization, immunoprecipitation for acetylated HMGB1, receptor antagonist, signal transduction blocking, redox-state changing, will be used in this study. This study will show the key role of HMGB1 as a kind of late-phase cytokines in depression and the modulation of HMGB1 by chronic stress. It will bring us some clues about the new pharmacological target of depression. HMGB1 prevention may broaden the treating window time for depressed patients.

抑郁症炎性机制研究取得进展，但也暴露出针对早期炎性因子治疗效果不佳的问题，说明还存在其它机制。晚期炎症因子HMGB1对免疫相关疾病的靶向治疗取得临床效应，且不同疾病涉及不同氧化还原状态的HMGB1，针对性干预有助于提高临床疗效，但尚未涉及抑郁症。我们发现HMGB1与抑郁密切相关，但尚未探讨具体机制。本课题通过应激抑郁动物模型，重组HMGB1模拟和离体脑片刺激，采用免疫荧光双标定位，免疫共沉淀测定乙酰化，改变HMGB1乙酰化、出核、氧化还原状态等方法，围绕假说“慢性应激通过激活ROS氧化还原系统，调控HMGB1乙酰化出核及氧化还原状态，诱发相应的受体信号转导，进而激活色氨酸的犬尿氨酸代谢通路，导致抑郁症。”，探讨应激诱发HMGB1导致抑郁的作用机理及调控机制。本研究的完成将初步阐明，特异地抑制HMGB1释放或其通路或调控其胞外的氧化还原状态可能是新的抗抑郁策略，具有更宽的临床治疗窗口期。

抑郁症炎性机制研究取得进展，但也暴露出针对早期炎性因子治疗效果不佳的问题，说明还存在其它机制。晚期炎症因子HMGB1对免疫相关疾病的靶向治疗取得临床效应，且不同疾病涉及不同氧化还原状态的HMGB1，针对性干预有助于提高临床疗效，但尚未涉及抑郁症。我们发现HMGB1与抑郁密切相关，但尚未探讨具体机制。本课题通过应激抑郁动物模型，重组HMGB1模拟和离体脑片刺激，采用免疫荧光双标定位，免疫共沉淀测定乙酰化，改变HMGB1乙酰化、出核、氧化还原状态等方法，围绕假说“慢性应激通过激活ROS氧化还原系统，调控HMGB1乙酰化出核及氧化还原状态，诱发相应的受体信号转导，进而激活色氨酸的犬尿氨酸代谢通路，导致抑郁症。”.课题顺利完成并进行了部分拓展，共发表SCI收录论文6篇，总影响因子20多分。主要结果如下：.1、CUMS成功诱导动物出现抑郁样行为，导致海马和血浆中细胞因子HMGB1显著升高，以及上游调控其乙酰化的组蛋白去乙酰化酶（SIRT1）升高，这三者的升高均可被HMGB1的抑制剂丙酮酸乙酯（Ethyl pyruvate EP）所阻断，并且随着它们的被阻断，动物的抑郁样行为也消失。同时，这与中枢色氨酸的犬尿氨酸代谢通路KP的激活密切相关。.2、导致抑郁的HMGB1的氧化状态及机制进行研究，发现两种氧化状态HMGB1（ds-HMGB1与fr-HMGB1）在抑郁症的发病中起重要作用，而non-oxidHMGB1不能诱导小鼠出现抑郁样行为。这种作用可能是通过激活炎症通路诱导中枢炎症引起的，且能激活KP通路中的IDO，KMO， KYNU三种重要的酶。.3、体内外实验发现CUMS海马HMBG1的主动释放主要来源于小胶质细胞和神经元，且小胶质细胞在CUMS诱导HMGB1释放过程中可能发挥着扳机用。 .4、拓展基金内容，研究发现缝隙链接蛋白CX36表达和功能异常是HMGB1诱发抑郁的另一潜在机制。