APE1调控HMGB1的氧化还原状态介导免疫原性细胞死亡抑制导致宫颈癌免疫治疗抵抗的作用及机制研究

Immune checkpoint blockers, such as antibodies of PD-1, bring new hope for the advanced cervical cancer treatment. However, the objective response rate is less than 15%, which greatly limited their clinical benefit. Immunogenic cell death (ICD) plays an important role in the enhancement of immunotherapy based on radio/chemotherapy. HMGB1 is an essential factor for ICD generating immunogenicity. Previous studies showed that APE1 could relocate into cytoplasmic and inhibit ICD under oxidative stress, and reduce the extracellular release/secrete of HMGB1. Thus, we hypothesized for the first time that "APE1 could induce ICD inhibition and lead to immunotherapy resistance in cervical cancer through its regulation of HMGB1 redox activity". This research is aimed to elucidate the role and molecular mechanism of APE1 in the resistance of immunotherapy in cervical cancer, through constructing ICD models, siRNA interference, directly mutation induction as well as other cell biological technology. We hope to discovering the key factors in sensitization of anti-PD-1 therapy and explore the possible optimization strategies to improve cervical cancer immunotherapy.

免疫检查点阻断剂，如抗PD-1为晚期宫颈癌的治疗带来了新希望，但其客观缓解率低于15%，大大限制了其临床获益。免疫原性细胞死亡（ICD）是放化疗增强肿瘤免疫治疗的重要环节，HMGB1是ICD产生免疫原性的必要条件。我们前期研究发现氧化应激时APE1出现胞浆移位并抑制ICD，且胞浆APE1高表达与低表达比较，HMGB1的胞外释放受限。由此我们首次提出“APE1调控HMGB1氧化还原介导ICD抑制导致宫颈癌免疫治疗抵抗”。本研究通过构建ICD模型，siRNA 干扰、定向诱导突变等技术，旨在揭示APE1在调控宫颈癌免疫治疗抵抗的作用及其分子机制，以期发现增强抗PD-1治疗反应的关键分子，同时进一步探索可能的提高宫颈癌免疫治疗的有效策略。

本课题的研究方向为是研究APE1调控HMGB1的氧化还原状态从而介导免疫原性细胞死亡抑制导致宫颈癌免疫治疗抵抗的作用及机制，为解决实际临床中出现的宫颈癌免疫治疗抵抗提供新的解决思路及策略。因HMGB1蛋白在不同的亚细胞定位在肿瘤发生和癌症治疗中发挥双重作用，导致这一现象的原因在于其独特的化学结构和氧化还原状态，基于前期课题组的研究发现在氧化应激条件下，APE1从胞核主动移位至胞浆，胞浆中 APE1的 redox活性在抗细胞凋亡通路中发挥重要作用，更进一步发现，随着胞浆 APE1表达的升高，HMGB1胞外释放及分泌受限。我们围绕诱导肿瘤细胞发生氧化应激，从而探讨APE1与HMGB1之间存在的相关关系进行深入研究。主要研究内容：1、宫颈癌及食管癌中临床化疗药物对DAMPs分子的分泌特征影响尤其是HMGB1及相应的APE1胞浆及胞外分泌情况。2、通过分子生物学技术和动物实验，初步验证临床常用化疗药物（铂类药物）对DAMPS分子诱导产生有不同作用，并进一步通过动物实验验证临床常用的铂类药物能否真正诱导ICD。