慢性应激所致抑郁的关键神经炎性靶点及作用机制探讨

抑郁症机制不明，目前热点之一是炎性因子假说，认为炎症和免疫系统激活在抑郁症的发病机理中起重要作用。慢性应激导致体内炎性因子浓度升高。何种或哪些中枢炎症性因子特异性地参与了应激所致抑郁症过程，特别是中枢神经系统KP通路的代谢，从而影响了5-HT的合成与代谢，引起抑郁，目前均不明确。本课题选用慢性轻度不可预见性应激（CUMS）诱导的抑郁症模型，以应激性抑郁、中枢神经系统内炎症状态和中枢KP 通路的限速酶吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）之间的因果关系为研究对象，测定抑郁样行为、脑内炎性因子及IDO的表达和活性。在此基础上，加用IDO拮抗剂及特异性炎性因子拮抗剂，进一步明确IDO在CUMS性抑郁症中的致因作用及与应激所致抑郁和IDO密切相关的特异性中枢炎性因子。本研究的完成将初步阐述"应激→中枢特定脑区、特异性炎性因子→KP/IDO→5-HT→抑郁症"之间的因果关系，进一步完善抑郁症的细胞因子假说。

免疫炎症激活在抑郁症发病机理中起重要作用。哪些中枢炎症性因子通过何种机制参与应激诱发抑郁症，特别是中枢神经系统KP的代谢，引起抑郁，目前均不明确。本课题选用LPS急性免疫激活和慢性应激（CUMS）建立抑郁症模型，以抑郁行为、中枢神经系统内炎症状态和KP 的吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）之间的因果关系为研究对象，测定抑郁行为、脑内炎性因子及IDO，探讨因果关系。.具体：急性免疫激活和CUMS成功建模。UCMS致肠道通透性增加，血浆TNF，HMGB1，IL-1和IL-18显著升高。中枢脑脊液HMGB1，皮层TNF和iNOS酶活性增高。海马HMGB1被激活，从胞核转位到胞外，IL-1及调控IL-1分泌的炎性小体NLRP3激活。炎性因子的升高可被小胶质细胞抑制剂Minocycline阻断。炎性因子阻断，动物的抑郁样行为消失。若Minocycline停止，继续保持UCMS，2周后复发抑郁样行为。提前阻断iNOS和TNF，抑郁样行为明显缓解，且对非抑郁样行为无明显影响。阻断NLRP3或HMGB1可显著改善抑郁样行为。给予重组HMGB1同样可特异地时间依赖性诱发抑郁样行为的产生。同时，UCMS可明显激活IDO的表达和活性。采用IDO拮抗剂1-MT提前阻断IDO的激活，可明显缓解由应激所致的动物对糖水偏爱的降低和在强迫游泳中的绝望不动时间，说明KP通路，特别是IDO在应激所致抑郁中的重要作用。提前阻断TNF可明显抑制IDO的表达，表明应激所致抑郁可能与应激诱发的TNF升高，激发KP的IDO升高。研究结果进一步完善抑郁症的细胞因子假说，明确了皮层TNF---IDO，皮层iNOS，海马NLRP3--- IL-1，海马HMGB1诱发抑郁的重要作用及机制。.课题按计划和标书内容顺利完成，并进行部分拓展。已发表SCI收录论文5篇，总影响因子20分，综述2篇（现代生物医学进展,生理学报）。参加国际学术大会2次，分题口头报告1次；参加国内学术会议交流3次。