基于多模态影像学研究Aβ沉积对AD神经功能网络连接的影响机制

Alzheimer's disease (AD) is characterized by the decline of memory and other cognitive. It has been advanced confirmed that the decline in memory and cognitive function in patients with AD due to cerebral structure and the function of the brain connecting passage structural and functional integration of networks, such as the occurrence of abnormality based on the neural imaging of cerebral and functionnal netwok studies. The main pathological changes of AD is Aβ deposition, Ach, Glu, DA and other neurotransmitters may have an effect on neuronal activity under the action of Aβ, so that the neural network functional connectivity mutates. Therefore , this study focus on the relationship between Aβ deposition and neuronal signaling network changes. In this study, by using double transgenic mice (APP/PS1) to simulate the pathological changes of AD , multimodality 11C, 18F-labeled PET molecular imaging for Aβ and neurotransmitter specilly, combinning with senile plaques iron deposition of fMRI study , and with brain neurotransmitters and their metabolites, changes of receptors and the corresponding molecular markers (Fe2+, Aβ, GLTs, etc. ) related to the results of a study to assess the interactions on the process of Aβ deposition occurs with iron ions, EAAs, etc, in order to define the mechanism of Aβ abnormal deposition and the role of variation in neurological function of network connection.

阿尔茨海默病（AD）是以记忆和其他高级认知功能下降为特征，基于神经影像的脑结构和功能网络的研究证实AD患者的记忆和认知功能下降是由于脑结构和功能连接通路等结构和网络功能整合发生异常所致。AD的主要病理改变是Aβ沉积，Ach、Glu、DA等神经递质在Aβ作用下可能对神经元活性产生作用，使神经网络功能连接发生变异。因此，本研究针对Aβ沉积与神经元信号网络变化的相互关系开展研究。本研究通过双转基因小鼠（APP/PS1）模拟AD的病理变化，采用多模态的11C、18F标记的PET分子显像针对Aβ及神经递质进行特异性显像，结合fMRI研究老年斑中的铁沉积，并与脑内神经递质及其代谢、受体等变化以及相应分子生物学指标（Fe2+、Aβ、GLTs等）结果进行相关研究，评估Aβ沉积发生过程中与铁离子沉积、EAAs等神经信号分子之间的相互作用，以期明确Aβ异常沉积的发生机制及其对神经功能网络连接的变异所起的作用。

阿尔茨海默病（AD）的主要病理改变是神经细胞外Aβ蛋白聚集形成的淀粉样斑块和神经元内tau蛋白过度磷酸化聚集形成的神经纤维缠结。本研究应用的三维增强磁敏感成像（ESWAN）来探测小鼠脑内铁沉积，用平均相位值（MPV）表示，并研究其与铁蛋白及淀粉样斑块分布的相关性。研究结果表示AD动物模型小鼠相同感兴趣区不同年龄组的MPV值具有统计学差异性，并且平均相位值由低年龄组向高年龄组递减，比较AD动物模型小鼠不同感兴趣区的MPV的均值可见，皮质区的MPV在各月龄组均最低。18月龄的AD动物模型小鼠皮质区及海马区的MPV要明显低于对照组，而丘脑区两组的MPV未见明显差异。AD动物模型小鼠脑内相同的感兴趣区MPV与组织学分析所得铁蛋白的数量和范围分别具有显著相关性。18月龄的AD动物模型小鼠脑内各个感兴趣区内Aβ蛋白斑块与铁蛋白斑块数量都明显高于前两组，并且斑块范围也较其它组增大。在6月龄组，所有的感兴趣区内没有观察到铁蛋白的沉积，在部分小鼠海马区和皮质区观察到少量淀粉样斑块沉积。随着月龄增大，皮质区、海马区、丘脑区Aβ阳性染色斑块、Fe阳性染色斑块、GFAP阳性染色斑块所占百分比不断增加。临床实验方面，对AD患者及正常人后扣带回区的葡萄糖代谢及氢质子波谱成像分析，探讨阿尔茨海默病后扣带回区葡萄糖代谢变化及胶质细胞代谢变化规律。利用磁敏感加权成像技术（SWI）评价AD患者深部脑核团铁沉积，并分析其与简易智力状况评分(MMSE)相关性。AD组mI/Cr值显著升高，NAA/mI值减低。AD组后扣带回区左、右侧Z－Sore值与NAA/Cr、mI/Cr、Cho/Cr、NAA/mI具有强相关性。病例组右侧黑质、双侧尾状核相位值与其MMSE评分呈正相关。通过磁敏感相位值能半定量评估脑内铁沉积，对阿尔兹海默病诊断有一定价值。