缺氧缺血性脑损伤后神经元及胶质细胞神经网络重建及微环境的调控机制

Neural stem cells (NSCs) are highly self-renewing. Under hypoxic ischemia, endogenous NSCs can proliferate, migrate and differentiate into neurons and glial cells and further establish neural networks. After hypoxic ischemia, the microenvironment of the brain tissue changes, inducing the proliferation and migration of neural stem cells, and repairing the damaged brain tissue. The microenvironment of brain tissue is an important factor for the survival, regeneration and differentiation of neural stem cells. .In this study, 7.0 T MRI was used to detect intracerebral pH, cerebral blood flow perfusion, total cerebral oxygen metabolism, lactate (Lac), and glutamate (Glu), which reflected the changes of microenvironment of HI posterior brain tissue. At the same time, small animal PET/CT reflects both adenosine A2a receptor protein and transposition (translocator 18 kda protein, TSPO), in vivo directly reflect the activated state, energy metabolism, glial cells and combined with histological results of neural stem cells, neurons and glial cells proliferation and the situation of the neural network reconstruction. The multi-factor comprehensive analysis aims at the molecular level to clarify the brain microenvironment of HI the interaction mechanism of the neural network reconstruction. This study can provide a quantitative and intuitive molecular imaging method to study the regulation mechanism of neural network reconstruction in HI posterior brain.

神经干细胞(NSCs)具有高度自我更新能力，在缺氧缺血(HI)条件下，内源性NSCs可发生增殖、迁移并分化为神经元和胶质细胞，并进一步建立神经网络。新生儿HI后，脑组织微环境发生改变，诱导神经干细胞增殖和迁移，对受损脑组织进行修复。脑组织微环境是神经干细胞存活、再生和分化的重要因素。.本研究采用7.0T小动物MRI检测脑内酸碱度、脑血流灌注、全脑氧代谢率、乳酸（Lac）、谷氨酸（Glu），反映HI后脑组织微环境的变化。同时采用小动物PET/CT进行腺苷A2a受体和转位蛋白(TSPO)显像，活体直接反映能量代谢、胶质细胞的激活状态，并结合神经干细胞、神经元及胶质细胞的增殖及神经网络重建的情况，这些多因素进行综合分析，旨在从分子水平明确脑内微环境对HI后神经网络重建的相互作用机制。本研究可提供一个定量的、直观的分子影像学方法研究HI后脑内神经网络重建的调节机制。

新生儿缺氧缺血性脑损伤(Hypoxic ischemia brain damage, HIBD)是引起小儿脑病、发育迟缓和痉挛性脑瘫的重要原因。HI后，中枢系统神经网络可以通过神经递质的释放，影响细胞信号传递、神经连接和功能、神经支配、发育中断以及细胞凋亡等。神经干细胞(NSCs)具有高度自我更新能力，在缺氧缺血(HI)条件下，内源性NSCs可发生增殖、迁移并分化为神经元和胶质细胞，并进一步建立神经网络。新生儿HI后，脑组织微环境发生改变，诱导神经干细胞增殖和迁移，对受损脑组织进行修复。脑组织微环境是神经干细胞存活、再生和分化的重要因素。本研究通过缺氧缺血性损伤后脑代谢自我调节及其神经保护作用、HIF-1与氨基酸代谢的潜在关系及对神经元的双重作用、Notch信号通路介导的星形胶质细胞-神经元通信:专注于谷氨酸转运和突触可塑性、NAAG-mGluR3信号通路对缺氧缺血后皮质突触可塑性的调节作用、基于APT成像的仔猪缺氧缺血性脑损伤后脑pH值与电压门控质子通道相关性的研究、以及缺氧缺血后脑内谷氨酸代谢等多方面的相关研究，结果显示HI损伤早期Notch通路参与了自噬的调控。既往研究也证实了Notch通路对自噬的调控机制，但Notch通路与自噬之间并不是单向调控，而是存在着相互作用在缺血性脑损伤后，Notch信号会异常上调，用以促进神经干细胞增殖，并且在再灌注后的微循环重建中起着重要作用，突触蛋白的减少可能是由于自噬增加所致。HI后12-24h NAAG含量上升，同时mGluR3表达达到峰值，且NAAG与mGluR3呈正相关，说明在此期间NAAG与mGluR3结合增多，下游分子通路激活。本研究是将影响HI后脑内神经神经递质变化及调节脑内微环境的诸多因子作为一个整体，通过神经元-胶质细胞神经网络重建的微环境变化，从分子水平研究神经元及胶质细胞反映激活机制及神经网络重建的调节机制。HIBI后，Hv1 proton channel表达与脑内pH值、APT值随HI时间不同表达发生变化，三者之间具有相关性，揭示HI后脑内H+在神经网络内的穿梭机制以及pH的变化。