自然斜视猴背侧视觉通路神经元的视差调谐特性与斜视的关系研究

Strabismus is a common ocular disorder that severely affect the visual development in children. The cause of strabismus is still unknown.Most patients with strabismus have normal eye muscles and eye movements, suggesting that the central neural system might play the essential role in the generation of strabismus. In our previous research, we have identified the functional role of a group of disparity-selective neuronsin medial temporal areas (MST) in the macaque dorsal visual pathway. Binocular disparity provides critical cues for aligning the eyes during movement or fixation on a target. In addition to encoding binocular disparity, areas MST and Frontal Eye Field (FEF) also control eye movement. Therefore, we hypothesize that a deficient number of neurons or an abnormality of neuronal encoding in areas MST and FEF leads to misalignment of both eyes and causes strabismus. Previous animal models of strabismus utilize prism goggles or medial rectus tenotomy, however these methods of artificial strabismus did not mimic the pathological mechanism in human patients of strabismus. We found three natural strabismus subjects via extensive ophthalmic screening among the macaque population. Using the macaques with strabismus as animal models, we are going to combine behavior, electrophysiology and pharmacology techniques to identify whether binocular tuning of the neurons in MST and FEF are normal and find out the critical brain areas that cause strabismus, which may lead the development of better treatments.

斜视是一种常见的眼科疾病，严重的影响了儿童视觉发育，其发病机制尚不清楚。多数斜视患者眼肌正常，眼球运动并无障碍，提示其致病根源可能来自中枢神经系统。我们在猕猴的背侧视觉通路的内上颞叶区(MST)鉴定了一类编码双眼视差信息的神经元功能作用。而双眼视差信息是保持双眼协调运动，同时注视目标的关键线索。背侧视觉通路的MST区和前眼区(FEF)不仅编码双眼视差信息，也控制眼球运动，因此，申请人提出假设，背侧视觉通路的MST区和FEF区编码双眼视差的神经元的缺失和编码异常，是导致双眼不能同时注视目标，产生斜视的关键因素。当前斜视动物模型主要采用佩戴棱镜或者手术等方法构建，不能很好的模拟斜视的自然发病过程。我们通过对猴群的大规模筛查，发现了三只自然的斜视猕猴，拟以其为模式动物，结合行为学、电生理和药理学，来研究MST和FEF区神经元的视差调谐特性是否异常，探寻斜视发病的关键脑区，为斜视治疗提供新方案。

斜视是临床上一种常见的眼科疾病，儿童斜视患病率约为3%, 斜视严重影响儿童视觉的正常发育，影响患者的视觉功能，斜视的发病机制尚不清楚。我们通过大规模筛查，获得了自然斜视食蟹猴，使用了神经影像学、行为学、电生理，全基因组学和单细胞测序等方法，对斜视猴的视觉系统开展研究，并与正常猴测得的数据进行比较，来探寻斜视发病的生理机制。我们发现斜视猴的视觉感知能力低于正常猴，斜视猴的大脑结构具有不对称性，斜视猴子的视觉电生理功能低于正常猴，斜视猴双眼视觉功能和结构具有不对称性，我们还鉴别出了一些与斜视疾病相关且的突变基因。此外，为了探索斜视猴和正常猴的细胞组成是否有差异，我们发明一种用于灵长类动物神经元分离的方法，利用自行研发的灵长类动物神经元的分离方法，获得了灵长类动物高活性的单细胞悬液，申请获得了国家发明专利，我们绘制了正常和斜视食蟹猴视皮层的细胞类型图谱，在视皮层上鉴别了25类兴奋性和37类抑制神经元以及每类细胞的标志基因，发现了新的分层标志基因，发现了二类新的细胞类型，发现抑制神经元相比于兴奋神经元基因表达模式更为保守。相比正常猴，斜视猴二侧大脑的不同细胞类型的构成比例有差别。特别是LAMP5神经元比例与正常猴相比显著下降。本项目在斜视研究的进展会对斜视的治疗提供了重要的实验依据。项目资助发表了中科院一区学术论文4篇，培养的博士有二名已经获得了博士学位。项目资助经费53万，都严格按照规定支出了。