从转移相关巨噬细胞极化差异性角度探讨乳腺癌不同器官转移中医“从化学说”的内涵及干预研究

Organ metastasis is the leading cause of death in patients with breast cancer. In metastatic microenvironment, breast cancer cells can induce metastasis-associated macrophages (MAMs) polarization, M1 phenotype of MAMs are skewed towards the M2 state. MAMs show significant differences in polarization and function at different metastatic sites, which may affect the malignant phenotype of breast cancer cells. According to traditional Chinese medicine (TCM) "Conghua theory", the characteristics of pathogenic factors may be changed due to invading different locations in patients with breast cancer. Our previous clinical and experimental studies confirmed that "resolving masses and detoxification" and "warming kidneys to strengthen bones” guided by this theory have potential efficacy on breast cancer metastasis to lung and bone, respectively. So we propose the following hypothesis: MAM’s polarized and functional differences partly reveal the scientific essence of "Conghua theory" at different metastatic sites. The aim of this study is to investigate the difference in MAMs polarization between bone and lung metastatic sites mediated by STAT signaling pathway. Moreover, the action target and molecular mechanism of different therapeutic principles will be explored to provide new ideas for TCM therapy in breast cancer metastasis.

器官转移是乳腺癌患者最主要的致死原因。在转移微环境中，乳腺癌细胞诱导转移相关巨噬细胞（MAMs）极化，即M1型向M2型转化。不同转移位点MAMs极化及功能的差异及影响乳腺癌细胞恶性表型的机制亟待阐明。中医“从化学说”认为，由于邪气侵犯部位及性质不同，导致病邪侵入机体后发生性质改变即“癌毒流注脏腑，从脏而化”。临床及实验研究证实，以此理论为指导的“散结解毒法”和“温肾壮骨法”具有良好的抗乳腺癌肺转移、骨转移效应。据此提出假说：不同转移位点MAMs极化及功能的差异引起转移微环境改变可部分阐释乳腺癌转移“从化学说”的科学内涵。为了验证此假说，本项目以STAT信号途径为切入点，采用细胞及分子生物学方法，研究不同治则治法影响肺、骨转移MAMs极化过程的作用靶点及分子机制，为中医药靶向治疗该类疾病提供新的研究思路。

乳腺癌复发转移是乳腺癌患者死亡的主要原因。西医对乳腺癌复发转移的治疗主要是不断升级的放化疗，中医通过对症治疗，提高患者生活质量，但在治疗理论和方法上尚无突破。患者虽均罹患乳腺癌，预后转归各不相同，根据中医“从化学说”课题组提出：乳腺癌复发转移乃“癌毒伏邪”留于体内，因脏腑虚实属性不同，日久从脏从腑而化，肺转移之痰毒瘀结，宜化痰软坚，散结解毒，创立了“乳移平”，骨转移之虚瘀互结，宜温阳补肾，活血祛瘀，创立了“温肾壮骨方”。.本项目主要应用MAMs和乳腺癌细胞共培养系统和肺转移、骨转移动物模型，采用细胞生物学、分子生物学等技术手段，以STAT信号途径为切入点，探讨乳腺癌肺、骨转移位点MAMs极化过程及功能的差异性，研究不同治则治法调控不同转移位点MAMs极化过程的作用靶点及分子机制，从而揭示“从化学说”指导治疗乳腺癌转移的科学实质，为进一步临床治疗提供可靠的实验证据。.体外研究发现乳移平、温肾壮骨方能降低TNBC细胞活性并诱导其凋亡，并抑制M2型肿瘤相关巨噬细胞促进的TNBC侵袭和迁移。同时，乳移平、温肾壮骨方也抑制TNBC细胞诱导的M2型巨噬细胞的极化，在小鼠乳腺癌肺、骨转移模型中，乳移平、温肾壮骨方均能抑制乳腺癌原位瘤大小，降低肺、骨转移灶中M2/M1比例，减少肿瘤细胞对组织的破坏，抑制M2型巨噬细胞的浸润，机制与STAT通路密切相关。但在肺转移小鼠模型中，乳移平效果优于温肾壮骨方，骨转移小鼠模型中，温肾壮骨方效果优于乳移平。同时发现，在小鼠肺、骨转移灶中，不同类型巨噬细胞所占比例不同，可能是乳腺癌肺、骨转移具有不同的症候规律的原因之一，因此不同治则的药物疗效不尽相同。.乳腺癌肺、骨转移具有不同的症候规律，治疗应针对不同脏腑特性组方用药。乳腺癌肺转移宜“散结解毒”，乳腺癌骨转移宜“温肾壮骨”。“从化学说”对审证求因、病机分析、预测疾病之转归、提高辨证论治水平等，具有重大指导意义。