硝基缩氨基胍类化合物的结构优化、杀虫活性及机理研究

The early studies of our research group found a novel insecticidal lead compounds, hydrocarbylidenehydrazinecarboximidamide. It has high activity against aphis and rice plant hopper, low toxicity, ease of preparation, low cost and bee safety. Based on lead compound, this project will focus on design and synthesis, insect lineages, quantitative structure-activity relationships, protein and molecular docking simulations, and receptor interactions between insect enzymes. This is an innovative basic research work. In the course of development of the lead compounds, we discoveried a new cyclized reaction from chain hydrocarbylidenehydrazinecarboximidamide to analogues of nitrogen-doping olefin imidacloprid within 1-step reaction. The insecticidal activity of olefin imidacloprid is 10 times of imidacloprid. This project will focus on improving optimization of synthesis method, biological activity, structure-activity relationship and the mechanism. This study has complete independent intellectual property rights. It is important for discovery of new green pesticides and plant protection work in china.

本课题组的前期研究发现了一类结构新颖的硝基缩氨基胍类杀虫先导化合物，其具有高效、微毒、易于合成、成本低廉并对蜜蜂安全等特点，进一步研究其结构优化、杀虫谱系、定量构效关系、蛋白分子对接模拟及与一些可能靶标受体和昆虫酶的相互作用，是一项具有创新意义的基础性研究工作。在开发该先导化合物的过程中，发现了一个新的关环反应，可以从直链硝基缩氨基胍类化合物，一步制备脱氢吡虫啉（杀虫活性大约是吡虫啉10倍）的类似物――取代1，2，4－三唑啉硝亚胺类化合物，进一步优化该方法，设计合成该新型类似物，进行广谱生物筛选、构效关系、机理研究，对于创制具有自主知识产权的绿色、高效新农药和探索植物保护新技术都具有重要意义。因此本课题拟就以上两个方面展开研究。

新烟碱类杀虫剂作为目前全球销量最大对有害生物进行化学防控的农药品种，因为对非靶标生物，尤其是传粉媒介蜜蜂和蝴蝶等有益生物的危害毒性问题，已经引起普遍关注，在欧盟和加拿大多个国家或地区被禁用，我国也在积极地对其进行风险评估，因此研究、发现和创制具有自主知识产权的对蜜蜂低毒、高效、低残留的先导化合物、并研究其作用机理等对于我国的科技创新以及满足人们日常生活都具有重大意义。. 本课题在前期工作基础上，主要围绕直链型硝基缩氨基胍类化合物及其环化衍生物展开。取得的主要创新性成果分为以下三个部分：第一，对直链型硝基缩氨基胍类化合物的进行了大量的结构优化合成，共合成并表征了200多个新化合物。完成了杀虫谱系筛查、在实验室和田间两个层面上确定了其对蚜虫和稻飞虱具有很高的活性。第二，合成并表征了150多个两类环化衍生物--1，2，4－三唑啉硝亚胺类化合物（氮杂脱氢吡虫啉类似物）和取代的氨基-1,2,4-三唑类化合物，完成其杀菌和杀虫活性筛检，发现了结构新颖的高活性的先导化合物。同时初步阐明了环化反应机理。第三，在作用机理方面，我们完成了目标物的3D-QASR计算模拟、生化酶活测定、纳米量子点标记的酶与化合物作用方式新技术平台的搭建以及用膜片钳法测定钠离子、钾离子通道等方面的研究，揭示了先导化合物与乙酰胆碱酯酶具有明显的相互作用，尤其是首次发现了先导化合物对钠离子通道具有明显的抑制作用，初步证实了可能是多靶点的作用机制，这非常有利于减少候选农药戊吡虫胍抗性的发生。因此本研究具有完整的自主知识产权，对于我国绿色高效新农药的创制工作和植物保工作都具有非常重要意义。