自噬介导糖尿病肾病足细胞损伤的分子机制及其干预靶点的研究

Podocyte injury is the basis of occurrence and development of diabetic nephropathy, while autophagy maintains podocyte homeostasis. Our previous studies have confirmed that autophagy could regulate puromycin-induced podocyte injury by energy metabolism related signaling pathway (eg. mTOR signal pathway). However, we do not know whether autophagy can regulate high glucose-induced podocyte injury, thus would lead diabetic nephropathy. We hypothesized that, autophagy mediated podocyte injury in diabetic nephropathy by regulating of energy metabolism related signaling pathways. This study will elucidate the relationships between autophagy and energy metabolism related signaling pathway in high glucose-induced glomerular podocyte injury using gene transfection with RNA interference technology in vivo and in vitro. Through these, we will clarify the important signaling pathway in podocytes autophagy. And we will make clear the synergistic effect in RAS system activation and autophagy induced podocyte injury in high glucose by blocking RAS system in vivo and in vitro, respectively. And then, we will make sure the possibility of drugs for regulation in podocyte autophagy could prevent and treat diabetic nephropathy. The research results will in-depth analyze the molecular mechanisms in autophagy mediated podocyte injury, and it will provide the new intervention targets in preventing the occurrence and development of diabetic nephropathy.

足细胞损伤是糖尿病肾病发生发展的基础，目前研究证实足细胞通过自噬维持自身稳态。而我们前期证实，自噬可以通过能量代谢相关通路（如：mTOR信号通路）调控嘌呤霉素引起的足细胞损伤，但自噬是否可以介导高糖环境下的足细胞损伤，从而影响糖尿病肾病的发生，尚不清楚。我们推测，自噬可以通过调控与能量代谢相关的信号通路，介导糖尿病肾病时足细胞的损伤。本研究通过体内及体外研究，采用基因转染与RNA干扰技术，阐明高糖致肾小球足细胞损伤的过程中，自噬与能量代谢相关通路之间的关系，明确参与肾小球足细胞自噬的信号通路。且在体外及体内，通过阻断RAS系统，明确高糖与肾小球内及足细胞RAS系统的激活在自噬诱导足细胞损伤中的协同作用。并进一步明确针对足细胞自噬调控的药物可以成为预防及治疗糖尿病肾病的新靶点的可能性。研究成果将深入解析自噬调控肾小球足细胞损伤的分子机制，为阻止糖尿病肾病的发生发展提供新的干预靶标。

本课题主要是针对足细胞自噬调控的药物是否可以成为预防及治疗糖尿病肾病的新靶点的可能性进行研究。本课题的研究内容主要分三部分：糖尿病肾病早期自噬调控足细胞损伤的信号通路研究与具体分子机制；体内体外高糖与RAS系统激活在自噬诱导足细胞损伤中的协同作用；以及调控足细胞自噬的药物对于预防及治疗糖尿病肾病的作用。我们的研究证实了高糖能导致足细胞损伤及自噬水平降低。并且研究了具体的信号通路，例如雷帕霉素（mTOR抑制剂）可以抑制高糖状态下系膜细胞的增生、肥大及细胞外基质的合成，且呈剂量依赖性，故该药物有望用于糖尿病肾病的防治；此外，1,25(OH)2D3也可以通过mTOR通路在早期逆转高糖对于细胞增殖的作用，为早期治疗糖尿病肾病提供一个新的治疗靶点。.再者，我们首次对中国人2型糖尿病肾病合并非糖尿病肾病患者的流行病学调查，发现在中国，2型糖尿病肾病合并非糖尿病肾病的患者大约占到了行肾活检穿刺术总人数的8%，而最常见的病理类型是糖尿病肾病合并IgA肾病。我们还进一步观察到了，糖尿病肾病患者肾组织血管紧张素受体表达与肾脏病理改变存在一定的相关性，为深入了解RAS在DN病理损伤过程的作用提供了依据；另外，尽管糖尿病性视网膜病变常被提示DN，但少部分DN不存在视网膜病变的情况也应被重视。而且，我们还发现糖尿病肾病的临床表现多种多样，没有特征性的临床特点，这与以往各种指南及建议提出的糖尿病肾病临床特点有一定偏差，但仍需要大量的样本进行总结及归纳。