从ERS及其介导的自噬探讨肾气丸干预糖尿病肾脏病足细胞损伤的机制研究

Diabetic kidney disease (DKD) is an important chronic microvascular complication of diabetes and an important cause of end-stage renal disease (ESRD). Progressive proteinuria is an important diagnostic criterion for DKD. Currently, modern medicine lacks its effective therapeutic drugs. Chinese medicine can treat DKD from the "kidney deficiency", emphasizing "basing kidney, replenishing qi and cultivating congenital nature". In the course of DKD progression, podocyte injury caused by hyperactivation of ERS and abnormal autophagy is the pathological basis leading to glomerular filtration membrane lesions and proteinuria, which is also the material basis for "renal qi deficiency and kidney deficiency". And mechanism of action. Shenqi pills can be used to treat DKD by "reducing kidney-deficiency" by filling lean medullary marrow and replenishing kidney and benefiting Qi by improving ERS over-activation and abnormal autophagy to protect the structure and function of podocyte. This project intends to examine the intervention effect of Shenqi Pill on DKD and the influence of podocyte by in vivo and in vitro experiments, from the impact of ERS and its effect on autophagy, and to explain the possible links of Shenqi Pill for the treatment of DKD. It enriches the scientific connotation of the “Kidney Deficiency” TCM theory and provides a richer modern interpretation of the classic formula used in DKD.

糖尿病肾脏病（DKD）是糖尿病重要的慢性微血管并发症，是终末期肾脏病（ESRD）的重要原因。进行性蛋白尿是DKD重要诊断标准，目前现代医学缺乏其有效治疗药物。中医可从“肾虚”论治DKD，强调“培肾益气、培补先天”为基础。在DKD进展过程中，ERS过度激活及其介导的自噬异常引起的足细胞损伤，是导致肾小球滤过膜病变和蛋白尿出现的病理基础，这也是“肾气虚弱、肾虚不固”的物质基础。肾气丸填精益髓、培肾益气，可能是通过改善ERS过度激活与自噬异常起到保护足细胞结构和功能的作用，以此通过“补肾虚”而达到治疗DKD的目的。本项目拟通过体内和体外实验，从ERS及其对自噬的影响为切入点，观察肾气丸对DKD的干预作用和足细胞的影响，阐释肾气丸治疗DKD的可能环节，丰富“肾虚”中医理论的科学内涵，为经典方剂在DKD的应用上提供更加丰富的现代解读。

糖尿病肾脏病（DKD）是糖尿病重要的慢性微血管并发症，是终末期肾脏病（ESRD）的重要原因。中医从“肾虚”论治DKD，强调“培肾益气、培补先天”为基础。在DKD进展过程中，ERS过度激活和自噬异常引起的足细胞损伤，是导致肾小球滤过膜病变和蛋白尿出现的病理基础，这也是“肾气虚弱、肾虚不固”的物质基础和作用机制。肾气丸具有填精益髓，培肾益气的功效。.本项目以ERS及其介导的自噬为切入点，应用血清学检测、形态学实验、分子生物学实验等方法，研究了肾气丸对糖尿病ZDF大鼠病情进展过程中肾组织结构与功能损伤的影响，以及肾气丸对高糖培养的MPC细胞的影响。动物实验结果显示，肾气丸可改善糖尿病ZDF大鼠的一般状态，提高其体重增长率，降低其空腹血糖和血脂水平，降低24小时尿微量白蛋白，改善肾功能；肾气丸可减轻糖尿病ZDF大鼠肾小球毛细血管扩张、基膜不规则增厚、系膜增生、肾小管萎缩和肾间质纤维组织增生等病理变化，并可以增加足细胞自噬小体数量；肾气丸可减轻ZDF大鼠肾组织ERS相关因子的表达，增加自噬相关因子的表达。体外细胞实验结果显示肾气丸可减轻高糖引起MPC5细胞结构损伤，减轻其内质网应激相关因子表达水平，增加自噬相关因子表达水平。综上，肾气丸可能通过改善ERS过度激活与自噬异常起到保护足细胞结构和功能的作用，以此达到通过“补肾虚”而治疗DKD的目的，这也丰富了“肾虚”中医理论的科学内涵，为经典方剂在DKD的应用上提供更加丰富的现代解读。