生理节律蛋白Bmal1在食管癌发生中的作用及DBC1对生理节律的调控研究

缺乏明确的分子靶点构成了食管癌靶向治疗的瓶颈。已经证明生理节律蛋白(Bmal1、Clock、Per等)紊乱参与了多种肿瘤的发生。我们最近的研究表明生理节律蛋白Bmal1在病人食管癌组织中表达明显异常。DBC1是近来报道的Sirt1蛋白抑制分子，而后者被证明参与生理节律调控。免疫组化分析显示DBC1在食管癌组织中表达明显增高。由此我们首次提出生理节律紊乱与食管癌的发生密切相关。本项目拟通过Realtime PCR、蛋白电泳、DNA甲基化检测、染色质免疫共沉淀、动物实验、免疫组化分析方法，旨在获得Bmal1参与食管癌发生的确切证据，阐明DBC1-Sirt1-生理节律三者之间的调节关系，同时揭示Bmal1、DBC1、Sirt1的表达与食管癌分级分期、预后的关联性。本项目将阐明生理节律紊乱参与食管癌发生的机制，为确立Bmal1、DBC1作为食管癌治疗的潜在靶点提供科学依据。

缺乏明确的分子靶点构成了食管癌靶向治疗的瓶颈。已经证明生理节律蛋白(Bmal1、Clock、Per等)紊乱参与了多种肿瘤的发生。本课题研究目标是揭示生理节律蛋白Bmal1在食管癌组织、正常食管组织、食管癌细胞系细胞中的表达检测，探讨Bmal1对食管癌细胞的细胞周期、增殖及凋亡的影响，并阐明DBC1对生理节律的调控作用。研究通过生物信息学平台Oncomine（www.oncomine.org）分析了多个cDNA microarray。对比分析了Bmal1、DCB1在食管癌组织及癌旁正常食管组织中的表达。结果显示与正常食管组织相比，病人食管癌组织中节律蛋白Bmal1基因启动子甲基化显著升高，食管癌组织中节律蛋白Bmal1表达明显增强。在食管癌细胞系EC109中过表达Bmal1，能促进细胞增殖。食管癌组织中DBC1蛋白表达也明显增高，在食管癌细胞系EC109中过表达DBC1蛋白，能促进节律蛋白Bmal1的表达。研究表明生理节律紊乱参与食管癌的发生，为食管癌的防治提供潜在的靶点。研究基本按计划完成，目前正撰写论文。