CD200R信号调控肿瘤免疫微环境及免疫治疗研究

Tumor-associated inflammation and immune responses are key components in the tumor microenvironment (TME) that regulates tumor growth and progression. Tumor-associated myeloid cells (TAMCs) are a group of cells that not only play key roles in inducing tumor angiogenesis, activating tumor invasion/metastasis, but also regulate tumor-specific T cell responses. Thus, identification and characterization of key pathways that regulate TAMCs in the TME are of critical importance for understanding cancer pathogenesis and developing cancer immunotherapy. In this regard, our recent mouse studies suggest that CD200-CD200 receptor (CD200R) interaction may be important in regulating the TME. Based on our previous studies, we hypothesize that CD200R signaling inhibits the functions of TAMCs, thereby inhibiting tumor growth, angiogenesis and tumor specific T cell responses in TME; using agonist antibody to target CD200R may lead to intervention of tumor growth. In this proposal, we will use the CD200-expressing mouse B16 melanoma model and the CD200R-deficient mice to test this hypothesis. Our proposed studies will not only result in new knowledge of CD200R signaling in modulating tumor invasion, angiogenesis and tumor-specific T cell response, but also lead to novel cancer immunotherapy targeting CD200R.

肿瘤微环境（TME）中的肿瘤相关炎症反应和免疫应答是调节肿瘤发生发展的关键因素。TME中的髓系细胞不仅能介导肿瘤相关炎症反应、抑制肿瘤免疫应答还能促进肿瘤新血管生成。因此，研究TME中调节髓系细胞功能的重要分子通路对阐明肿瘤发生发展的机制以及发展肿瘤免疫治疗方案具有重要意义。髓系细胞的CD200受体信号对TME有重要的调节作用。在前期研究的基础上，我们提出以下关于CD200R调节TME的假说：CD200通过活化CD200R信号抑制TME中髓系细胞的功能，从而抑制肿瘤的侵袭和新生血管的生成并促进肿瘤免疫反应。用活化性抗体靶向CD200R来抑制髓系细胞功能可能是一种有效的肿瘤免疫治疗方案。本项目拟用表达CD200的B16黑色素瘤及CD200R敲除的小鼠模型研究该假说。本研究不仅能使我们对CD200R信号调控肿瘤侵袭、生长及免疫微环境有新的认识，还能为以CD200R为靶向的肿瘤免疫治疗提供依据。

在儿童恶性肿瘤患者(如神经母细胞瘤)中使用免疫检查点抑制剂的临床试验往往不能产生令人满意的结果。尽管儿童肿瘤的低突变负荷被认为是一个主要原因，另一种解释可能是额外的抑制通路在儿童肿瘤的免疫耐受中发挥作用。通过对 TARGET数据库转录组测序分析，我们发现人神经母细胞瘤(NB)过表达免疫检查点分子CD200。为了明确CD200对肿瘤免疫微环境的意义和影响，我们使用免疫组化和多色流式细胞术分析了49例未经治疗的、手术切除的神经母细胞瘤样本。我们发现超过90%的神经母细胞瘤过表达CD200。在神经母细胞瘤的肿瘤微环境中，CD200主要表达于CD45-的肿瘤细胞，而其同源配体CD200R主要表达于HLA-DR+CD14+的髓系细胞及CD11c+的树突细胞，在肿瘤浸润的CD4+和CD8+T细胞中，CD200R也有低水平表达。在CD200高表达（CD200high）神经母细胞瘤中，我们检测到更少的HLA-DR+CD14+的髓系细胞及肿瘤浸润的CD4+和CD8+T细胞。此外，我们发现在CD200在CD200高表达（CD200high）神经母细胞瘤中，CD4+和CD8+T细胞产生更少的IFN-γ和（或）TNF-α。因此，CD200-CD200R通路可能下调神经母细胞瘤肿瘤微环境的先天和适应性抗肿瘤免疫，阻断该通路可能对神经母细胞瘤患者有益。